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Pyk_2在心肌间质纤维化中的作用及机制研究

郝嘉  
【摘要】:1.背景与目的: 心肌重塑的特征是正常心腔壁结构重排,它包括心肌肥大、心肌间质纤维化和细胞凋亡、坏死。其中,心肌间质纤维化是一种重要而常见的病理过程,它与风湿性心脏病、高血压病、心功能不全、心律失常和心源性猝死等密切相关。它可降低心室收缩和舒张的顺应性,损伤心肌细胞间的电偶联,减少毛细血管密度、增加心肌细胞的氧弥散距离,最终影响心室的功能。它在心脏功能从代偿到失代偿转变、心肌重塑从可逆到不可逆变化中发挥至关重要的作用。 心肌成纤维细胞(cardiac fibroblasts,CFs)对维持正常和病理状态心脏的细胞外基质的稳定发挥核心作用。损伤刺激因素激活CFs中的多条信号通路,从而产生相应的基因调节。活化的CFs产生细胞外基质蛋白和蛋白酶,以及自分泌和旁分泌因子,进而调节心脏重塑的进程。 由于心肌间质纤维化受钙离子等复杂网络样因素的调控,为了更好地了解心肌重塑的机制,我们需要更好地认识调控CFs活性的信号网络的作用。CFs做为心肌间质纤维化的最终效应细胞,极有可能成为心肌重塑和心力衰竭的新治疗靶标;近年来酪氨酸激酶抑制剂—格列卫在临床肿瘤治疗中的成功应用,提示我们如果能在CFs中找到一个合适的信号网络交汇点为靶点,可能对探索心肌间质纤维化防治措施具有重要意义和应用价值。 钙依赖性酪氨酸激酶(calcium-dependent proline-rich tyrosine kinase-2,Pyk_2)作为粘附斑激酶家族的新成员,在组织内广泛分布。Pyk_2的活化主要与钙离子浓度相关,Pyk_2是众多信号网络的重要交汇点,也是调控大量下游信号通路的“核心”或“开关”,包括离子通道的调节、细胞生长增殖分化迁移、细胞凋亡、炎症调控等。Pyk_2在心血管疾病中的调控作用正逐渐引起关注,有学者将其称为“一种新型的致心肌肥大的钙依赖性信号通路”。扩张性心肌病、高血压病的相关研究表明,Pyk_2参与了这些心肌重塑过程。基于这些依据,我们推测:Pyk_2可能参与了风心病心肌纤维增生应答的调控并在其中发挥重要作用。 但目前有许多问题尚不清楚:(1)风湿性心脏病(风心病)患者心肌间质中Pyk_2的表


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