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血管紧张素Ⅱ对增生性瘢痕成纤维细胞的活化作用及机制研究

陈艳清  
【摘要】: 背景 增生性瘢痕(hypertrophic scar,HS)是人类皮肤损伤后特有的一种病理现象,影响患者的外观和功能,其发病机制至今尚不十分清楚。皮肤组织中成纤维细胞占细胞总量的40%-60%,在促纤维化生长因子的影响下,成纤维细胞大量分泌细胞外基质,被认为是病理性瘢痕形成的主要原因。有研究显示,皮肤存在局部肾素-血管紧张素系统(renin-angiotensin system,RAS),血管紧张素II(angiotensin II,Ang II)作为RAS的主要效应因子,能够促进人类皮肤成纤维细胞的增殖和胶原合成,提示Ang II与人类瘢痕的形成有关。Ang II的I型受体拮抗剂已经在临床上使用,主要用于治疗高血压,有研究人员尝试用于治疗心肌肥厚、肝纤维化等取得了一定的效果。深入研究Ang II对HS的作用及可能的机制,将为探索HS的发生机制和防治提供新的思路和实验基础。 目的 比较Ang II的I型受体(angiotensin II receptor type I,AT1)和II型受体(angiotensin II receptor type II,AT2)在正常皮肤(normal skin,NS)与HS组织中的表达差异,体外分离培养NS和HS的成纤维细胞,检测两种受体在成纤维细胞上的表达情况;观察Ang II、AT1拮抗剂Losartan和AT2拮抗剂PD123319对体外培养的HS成纤维细胞增殖、活化、细胞外基质合成和TGF-β1表达的影响;检测Ang II对JAK2/STAT1、STAT3通路的活化效应以及JAK2拮抗剂对TGF-β1和FN mRNA表达的影响。为探讨Ang II对HS成纤维细胞的活化作用及机制提供理论依据。 方法 1.应用免疫组化方法观察Ang II的受体AT1和AT2在NS与HS组织中的表达差异;体外分离培养NS和HS成纤维细胞,通过RT-PCR和Western blot检测AT1、AT2 mRNA和蛋白在成纤维细胞上的表达情况。 2.通过细胞计数、MTT法、[3H]-TdR掺入法测定细胞增殖和活力,[3H]-脯氨酸掺入法检测Ang II对HS成纤维细胞胶原合成的影响。 3.应用RT-PCR法和Western blot法分别从mRNA水平和蛋白水平检测Ang II对成纤维细胞合成细胞外基质的主要成分I型前胶原、III型前胶原和纤维连接蛋白(fibronectin,FN)以及TGF-β1表达的影响。 4.检测Ang II对JAK/STAT通路中的JAK2、STAT1、STAT3磷酸化的影响,并进一步检测磷酸化的STAT1、STAT3转位入核情况。观察JAK2抑制剂AG490对Ang II诱导的成纤维细胞TGF-β1合成的影响。 结果 1. Ang II的受体AT1和AT2在NS组织中的表达呈阴性或弱阳性,在HS中,二者表达量均增加,且以AT1增加的更加明显。AT1和AT2的mRNA和蛋白在NS和HS的成纤维细胞中均有表达,在HS成纤维细胞上的表达量多于NS,AT1的表达量增加的更加明显,成纤维细胞中AT1 mRNA和蛋白表达量HS分别是NS的3.1倍和2.3倍。 2. Ang II通过与HS成纤维细胞上的受体AT1结合,诱导其增殖、活化。 3. Ang II能促进HS成纤维细胞合成细胞外基质及TGF-β1,该作用可被其AT1受体拮抗剂Losartan完全阻断。 4. JAK2的阻滞剂AG490能部分降低Ang II刺激后的成纤维细胞TGF-β1和FN mRNA的表达。 5. Ang II能促进JAK2、STAT1和STAT3的磷酸化,以p-STAT3明显,并促进磷酸化的STAT1和STAT3转位入核,提取的细胞核蛋白中p-STAT3与p-STAT1表达均增加,尤其以p-STAT3明显,用Losartan和JAK2的抑制剂AG490分别作预处理后,均能降低Ang II对JAK2通路的活化作用。 结论 1.皮肤是Ang II的作用靶器官之一,成纤维细胞是Ang II作用的靶细胞。 2. Ang II诱导成纤维细胞增殖、活化、分泌细胞外基质、促进TGF-β1的合成,均是通过其AT1受体完成的,AT1受体拮抗剂能完全阻断该作用。 3. Ang II对JAK2/STAT1、STAT3通路的活化是通过促进它们的磷酸化实现的,阻断AT1受体,能降低Ang II对该通路的活化。在HS成纤维细胞中,Ang II活化的是JAK家族中的JAK2,JAK2的作用底物是STAT1和STAT3。 4. JAK2通路部分参与了Ang II对成纤维细胞的活化作用。


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