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洛伐他汀在巴马香猪体内的毒代动力学及毒效学研究

黄亚琴  
【摘要】: 由于解剖和生理学特性与人类相似,猪已成为生物医学研究中独特的实验动物。我国小型猪资源非常丰富,但没有广泛用于药物安全性评价中。我们选用一种羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂—洛伐他汀(lovastatin),在巴马香猪体内进行毒代动力学与毒效学研究,为巴马香猪作为心血管药物安全性评价中的毒代动力学实验动物提供理论依据。研究内容及结果如下: 1.建立了测定巴马香猪血浆中洛伐他汀浓度的RP-HPLC方法。其方法为:1.0 ml血浆样品经液—液萃取后,以乙腈-0.025mol/L磷酸二氢钠(55:45,pH4.5)为流动相;Agilent ODS Hypersil C_(18)柱(250×4.6mm,5μm)为固定相;流速为1.0ml/min;柱温为50±0.5℃;检测波长238nm进行测定。该方法最低检测限为0.01μg/ml,方法回收率为(95.4±4.77)%,各浓度的日内RSD≤0.95%,日间RSD≤1.3%,每个样品测试时间为10min。 2.一次给予最大耐受量的洛伐他汀,巴马香猪可部分呈现洛伐他汀在人临床出现的毒理变化,检测结果表明在巴马香猪体内出现了在狗和啮齿类实验动物未出现的与相似的毒理反应,提示巴马香猪对洛伐他汀的潜在毒性具有敏感性。巴马香猪呈现的洛伐他汀在临床出现的毒理变化包括:巴马香猪出现了厌食、竖毛、精神萎蘼、腹泻等症状,总采食量减少,体重有所减轻;外周血有形成分检查显示单核细胞和嗜酸性粒细胞增多,红细胞总数有所下降;血液生化检查显示ALT、AST、ALP升高2-6倍,肌酐、尿素、肌酸激酶和总胆红素都有所升高。同时,组织病理学分析结果显示,巴马香猪出现了与人相似的肝脏、肾脏的轻微病理改变,而狗、猴相应毒理研究中未发现上述病理改变。但是,在巴马香猪体内未发现洛伐他汀在人临床出现的最严重不良反应—肌病(用药时间太短)。 3.洛伐他汀在巴马香猪体内的毒代动力学行为符合一级消除的二室模型,毒代动力学参数如下:分布相半衰期t_(1/2)(α)为0.858h,消除相半衰期t1_(/2)(β)为6.802h,Tmax为0.665h,AUC_(0→∞)为156.430(ug/ml)~*h,Cmax为26.625μg/ml,CL(s)为0.0325±0.00g/kg/h/(ug/ml),V/F(c)为0.008±0.002(g/kg)/(ug/ml)。洛伐他汀在巴马香猪体内,向组织分布扩散速度以及药物作用的靶器官与人相似。但是,在巴马香猪体内吸收迅速,其消除速度比人略快。 综上所述,本研究表明巴马香猪适合作为心血管药物—洛伐他汀毒代动力学和毒效学研究的模型动物。


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