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血管生成抑制剂去甲二氢愈创木酸(NDGA)治疗子宫内膜异位症的实验研究

马玉霞  
【摘要】: 去甲二氢愈创木酸( Nordihydroguaiaretic acid ,NDGA)是从常青灌木(Larrea divaricata)和石炭酸灌木(Guaiacum officinale)中提取的一种天然成分,生长于西南美洲和墨西哥北部,曾采用这种植物的茎和叶制成的草药来治疗外伤、解痉、消炎止痛和驱除寄生虫。NDGA也可以人工合成,作为一种强抗氧化剂用于食品防腐。NDGA作为一种强脂氧化酶的抑制剂,具有抗炎症、抗病毒、抗肿瘤、抗血管生成等多种生物学效应,广泛应用于传统医学和研究等方面。 国外学者对NDGA进行了多年研究,发现其具有多种生物学活性,其中最具代表性的是抑制脂氧化酶的活性。近年来,在肿瘤等血管增殖性疾病的研究中表明:肿瘤形成需有新生血管的生成和血管内皮细胞活性的明显增强。NDGA作为血管生成抑制剂对内皮细胞的增殖、迁移和成型有很强的抑制作用,降低血管内皮细胞生长因子(vascular endothelial growth factor ,VEGF)及其受体的表达水平。这提示该药在抑制肿瘤血管生成方面具有潜在的应用价值。国内卞修武等研究也发现NDGA能有效抑制恶性胶质瘤细胞的增殖,诱导其分化和凋亡。进一步证明了NDGA在抗肿瘤方面的作用。 NDGA在血管生成方面的作用,同样也得到了部分学者的证实。孙慧勤等采用鸡胚绒毛尿囊膜(chicken chorioallantoic membrance assay,CAM)实验,观察了不同剂量的NDGA对CAM血管生成的影响。结果表明NDGA可抑制血管生成,提示抗血管生成治疗具有一定的应用价值。子宫内膜异位症的发病与血管生成存在密切的关系。在女性生殖系统,在子宫内膜周期性的变化过程中血管生成相当活跃,子宫内膜异位种植时伴有活跃的血管生成,为研究NDGA的抗血管生成作用是否可用于治疗子宫内膜异位症提供了可探索的平台。 本研究成功地建立了子宫内膜异位症的动物模型,探索NDGA对于子宫内膜异位灶的影响。通过HE染色,图像分析和电化学发光免疫分析等方法和手段观察异位病灶的组织形态学改变、内皮细胞生长因子(VEGF)和第八因子相关抗原(FⅧRAg)抗体在异位灶中的表达以及性激素(E2,P,FSH,LH)水平的变化。探讨NDGA作为血管生成抑制剂对子宫内膜异位病灶的影响及其作用机制。 主要方法和结果如下: 一、子宫内膜异位巴马香猪动物模型建立 选用动情周期规律的雌性未孕巴马香猪6头,通过手术方法成功建立了子宫内膜异位病灶的动物模型。 1、术前3、6天给予苯甲酸雌二醇30ug/kg ,使子宫内膜处于增殖期。 2、皮下和腹腔种植自体子宫内膜,在相应的部位大部分形成内膜异位病灶。 3、术后每隔5天肌注苯甲酸雌二醇30ug/kg ,促使种植异位内膜增生。 4、每周2次观察皮下种植异位病灶生长情况,发现异位病灶在种植部位不断增大并形成结节。 5、3周后开腹观察腹腔种植异位灶,同样也形成结节和囊肿。 6、取部分种植异位内膜灶病检,结果证实具有子宫内膜腺体和间质,表明种植成功。 二、NDGA皮下注射对子宫内膜异位症动物模型的影响 成功建模的雌性巴马香猪随机分为实验组和对照组,实验组按20mg/㎏剂量隔日一次皮下注射3%NDGA,对照组给予等体积PBS溶液,连续给药20天。取异位内膜标本,检测血清激素水平变化,作HE染色、VEGF、和FⅧRAg抗体免疫组化染色。结果如下: 1、血清激素水平变化给予NDGA皮下注射后,雌激素(E2)在各期都显著降低(P0.01);孕酮(P)给药后有所升高,卵泡刺激素(FSH)、黄体生成素(LH)在给药前、后无明显变化,均处于正常值下限。(P0.05)无统计学意义。 2、大体观察NDGA组:每周2次观察皮下种植病灶,包块无1例增大,并发现包块逐步缩小。3周后发现子宫内膜异位病灶缩小,少数病灶消失。PBS组:每周2次观察皮下种植病灶,发现包块略增大,3周后发现子宫内膜异位病灶略有增大。 3、组织形态学变化3周后NDGA组:子宫内膜腺体的数目减少、间质紧密;PBS组:子宫内膜腺体的数目增多、间质疏松。 4、FⅧRAg染色标记的微血管密度(MVD)分析错误!链接无效。NDGA组:异位病灶中微血管内皮着色少而浅,血管数目减少,FⅧRAg抗体表达成弱阳性;PBS组:异位病灶中微血管内皮着色多而深数目多,FⅧRAg抗体表达成呈强阳性。(P0.05),二者间有统计学差异。 5、VEGF的表达错误!链接无效。NDGA组:异位病灶中微血管内皮细胞被染成浅棕色,VEGF表达弱阳性;PBS组:异位病灶中微血管内皮被染成棕色,VEGF抗体表达成呈强阳性;(P0.05)。二者间有统计学差异。 结论: 1.采用成熟未孕雌性巴马香猪,成功建立子宫内膜异位症动物模型。 2.皮下注射NDGA后,NDGA通过抑制异位子宫内膜VEGF和MVD的表达,影响微血管的生成和细胞增殖,抑制异位子宫内膜病灶、在位内膜的生长,导致异位病灶的萎缩,达到治疗的目的。


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