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大鼠严重烧伤早期RAS对心肌损害的影响及调控研究

雷泽源  
【摘要】: 烧伤后早期可迅速发生心肌损害。由于心脏的特殊重要性,其损害不仅引起心功能不全,还是诱发或加重休克的重要因素,我们称这一现象为“休克心”。阐明烧伤后迅即发生心肌损害和功能减退的机制,对防治心肌损害和烧伤休克治疗都有重要临床意义。 心脏局部存在有独立的肾素-血管紧张素系统(rennin angiotensin system,RAS),可身合成、释放肾素、血管紧张素。与循环RAS不同,心脏局部RAS采用自分泌,旁分泌等方式只作用于心脏局部,主要参与心肌局部血流量和血管紧张性和心肌收缩力的调节,在维持心血管正常功能活动及心血管疾病的发生、发展过程中起重要的作用。但该系统是否参与烧伤后迅即发生的心肌缺血损伤,尚无系统的研究报道。 本研究观察烧伤早期RAS的主要生物活性成分的变化及其与心肌损伤的影响,同时对RAS进行干预,为揭示烧伤早期心脏损伤的机制和寻找内源性保护措施奠定基础。 材料和方法 1、建立大鼠30%TBSAⅢ°烫伤模型,动态观察烧伤后24h大鼠心肌组织和血清中RAS活性成分变化,了解烧伤早期RAS的激活情况;并同时观察大鼠心肌力学和血流动力学指标,血清中CTn-I的变化。 2、调节RAS系统对烧伤早期大鼠心功能及心肌损害影响:根据第一部分实验选择心脏损伤最重的时相点,利用血管紧张素转化酶抑制剂(ACEi)依那普利拉和Ang(1-7)分别调节ACE-AngII轴和ACE2-Ang(1-7)轴,应用多导信息收集系统观察大鼠心肌力学和血流动力学指标,并检测血清中CTn-I的变化。 3、应用大鼠离体心脏Langendorff灌流系统,以大鼠烧伤血清模拟致伤,通过调节RAS系统观察大鼠心肌力学指标,冠脉流量以及冠脉流出液中的肌酸激酶(CK)、乳酸脱氢酶(LDH)的活性。 4、原代培养SD大鼠心脏微血管内皮细胞,观察调节RAS系统对烧伤血清刺激下大鼠心脏微血管内皮细胞细胞活力、NO、LDH、SOD等指标的变化。 主要结果: 1、大鼠严重烧伤后很快出现心肌损害,于6h心肌力学和血流动力学指标(SP、DP、LVSP、LVEDP及±dp/dtmax)达低谷,心肌损伤指标血清CTn-I达峰值,而大鼠心肌组织和血清中ACE和AngII轴于1h开始升高并于6h达到峰值,心肌组织中ACE2变化不明显。 2、利用血管紧张素转化酶抑制剂(ACEi)依那普利拉和Ang(1-7)分别调节ACE -AngII轴和ACE2 -Ang(1-7)轴,可使伤后6h心肌力学和血流动力学指标(SP、DP、LVSP、LVEDP及±dp/dtmax)明显提升,心肌损伤指标血清CTn-I明显降低。 3、应用烧伤后6h的大鼠血清对大鼠心脏进行Langendorff离体灌流模拟致伤后,离体心脏冠脉流量明显减少,左心功能指标LVSP、±dp/dtmax显著降低,LVEDP显著升高,提示左心功能明显减退;冠脉流出液中CK、LDH的活性亦明显升高,提示出现明显心肌损伤,心肌损伤可能是由于烧伤血清引起RAS激活造成冠脉血流剧减所致。使用依那普利拉和Ang(1-7)可明显增加冠脉流量,降低冠脉流出液中CK、LDH的活性。 4、成功培养了原代SD大鼠CMEC并鉴定,烧伤血清刺激12h后,SD大鼠CMEC细胞活力明显下降,培养液中SOD、NO下降,LDH升高。使用含有依那普利拉和Ang(1-7)的烧伤血清可明显提高CMEC细胞活力及培养液中SOD、NO的水平,降低LDH。 结论: 1、严重烧伤后很快即出现心功能下降和心肌损害,进一步验证了严重烧伤早期缺血缺氧损害的“休克心”学说。 2、作为循环的重要调节系统,烧伤早期RAS的ACE-AngII轴迅速激活,于伤后6h达到峰值,并与心肌损害存在时效关系。而ACE2无明显变化,导致了RAS的ACE2-Ang(1-7)轴和ACE-AngII轴失衡,提示RAS的失衡可能是导致烧伤早期心肌缺血损害的重要因素之一。 3、在烧伤早期,主动调节ACE2-Ang(1-7)轴和ACE-AngII轴的失衡状态可减轻心肌损害,证实了RAS失衡是导致烧伤早期心肌损害重要因素之一。提示在烧伤早期主动调节ACE2 -Ang(1-7)轴和ACE-AngII轴可能成为减轻烧伤早期心肌缺血损害的重要靶点。 4、通过调节RAS可提升烧伤血清离体灌流大鼠心脏的冠脉流量,改善左心功能,减轻心肌损害。提示RAS激活是造成烧伤早期冠脉血流量减少,引发心肌损伤的重要原因。 5、烧伤血清刺激可使SD大鼠CMEC细胞活力明显下降,培养液中SOD、NO下降,LDH升高,引发CMEC损伤。通过使用含有依那普利拉和Ang(1-7)的烧伤血清可明显改善CMEC功能。说明烧伤早期ACE- AngⅡ轴的激活不仅可直接影响心脏血流,还可通过导致CMEC功能损伤引起心肌损害。


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