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连续作业与睡眠剥夺对认知功能的影响及机制研究

樊双义  
【摘要】: 当今社会,越来越多的人不得不面对长时间连续作业,甚至牺牲自然睡眠(即睡眠剥夺)连续作业,如连续军事作业,连续机动车(船)驾驶等。长时间连续作业往往导致脑疲劳。已有证据表明,脑疲劳对作业者认知功能和行为反应能力有严重损害作用,而神经元活动代谢产物---腺苷对神经元活动的抑制在脑疲劳过程中,扮演着重要的角色。揭示连续作业与睡眠剥夺对认知功能影响的机制,将有助于对抗连续作业所致的疲劳,提高连续作业能力。 本实验在观察连续作业和睡眠剥夺对人认知功能影响的基础上,首先使用脑功能核磁共振成像(functional magnetic resonance imaging,fMRI)技术分析了睡眠剥夺前后数字记忆编码、维持和提取过程的相关激活脑区出现的激活变化规律,然后运用离体脑片膜片钳全细胞记录技术,在可视条件下研究了活动依赖的细胞代谢产物腺苷对内嗅皮层II层星形神经元的兴奋性调节作用及其离子通道机制和突触机制。主要结果如下: 1.连续体力作业和睡眠剥夺对人脑认知功能的影响 通过数字划销测试、数字搜索测试和数字符号转换测试三个量表,检测连续体力作业3天,30名作业人员,以及睡眠剥夺48小时,6名受试人员注意力和记忆力等脑认知功能的变化。 (1)连续体力作业对人脑认知功能的影响 数字划销测试结果显示,连续作业第1天划对数为7.73±2.41,第3天下降至4.36±1.92,净分从第1天的4.99±2.03,降至第3天2.42±2.32,差异显著(n=30, P0.05)。连续体力作业第1天划错数是0.13±1.17、失误率是32.43±15.65%,第3天划错数为0.33±1.06,失误率达60.73±25.67%。数字搜索测试结果显示,失误率在连续作业第1天为37.54±25.90%,低于第3天(48.91±30.40%),差异显著(n=30, P0.05)。连续体力作业第1天划对数为8.23±3.42、漏划数为6.77±3.42,第3天划对数为8.47±2.91、漏划数是6.53±2.91。第1天净分为6.6±3.83,第3天分值下降至5.27±4.17。上述两项测试结果显示,随着连续体力作业时间延长,作业人员的注意力和短期记忆力等脑认知功能均呈现显著的降低。 (2)睡眠剥夺对人脑认知功能的影响 数字划销测试结果显示,睡眠剥夺8小时后,剥夺组划对数(18.33±1.37)和净分(17.50±2.05)都低于对照组划对数(18.60±2.61)和净分(17.90±3.91)。剥夺16小时后,剥夺组划对数和净分分别是17.43±2.30、16.14±3.45,对照组划对数是18.50±0.58,净分为17.75±0.87。剥夺组的失误率8.38±2.02%,对照组4.09±1.69%。数字符号转换测试结果显示,睡眠剥夺8小时后,得分24.67±1.51,剥夺至32小时后下降至22.71±1.80,睡眠剥夺48小时后,降至最低20.14±1.21。同一时间段比较,睡眠剥夺组得分均低于对照组,睡眠剥夺16小时后,剥夺组得分23.43±7.93,对照组得分为24.00±1.83;剥夺40小时后,剥夺组得分20.00±2.23,对照组得分为23.71±1.97。以上结果提示,睡眠剥夺使受试者的注意力和记忆力受损,且随着剥夺时间增加,这种认知功能下降程度增加。 2.睡眠剥夺影响数字记忆编码、维持和提取的脑功能磁共振成像研究 睡眠剥夺受试者数字记忆测试中,错误率从剥夺前8.2±5.4上升到剥夺后13.7±10.1(n=6),反应时间增加,剥夺前738.0±82.1ms,剥夺后824.3±52.3(n=6, P0.05)。SD状态下记忆编码阶段在睡眠剥夺前后差异的激活区为灰质区,左侧边缘叶海马旁回Brodmann 30,左侧颞叶颞上回42,左侧岛叶41,额叶回6;SD前后维持阶段差异的激活区为灰质区,左侧颞上回Brodmann 38,左侧颞中回21,左侧海马旁回及杏仁,左侧额中回47,左侧豆状核及丘脑,右侧豆状核,左边缘叶扣带后回30,右边缘叶扣带后回30,双侧扣带回24,双侧额中回、额内侧回6;睡眠剥夺前后工作记忆提取阶段机体为了维持清醒状态,大脑双侧海马、右侧杏仁核、右侧顶小叶、左侧楔前叶丘脑出现了过度激活状态,表现为睡眠剥夺前后工作记忆提取阶段阴性激活;睡眠剥夺前后工作记忆提取阶段阳性激活,激活区为左侧颞中回Brodmann 21,双侧扣带回24,左侧额下回47,左顶下小叶19,左侧额中回9。 3.稳态因子腺苷调节大鼠内嗅皮层II层星形神经元的离子通道机制和突触机制 (1)腺苷抑制星形神经元Ih电流 在电流钳模式下,给与100μM腺苷能够明显抑制跃阶超极化电流刺激(-350 ~ -150 pA,50 pA)诱发的电压sag值,给予腺苷,电压sag比值(电压峰改变值/电压稳定改变值)减小到对照时的66±9%(对照:13.0±5.9 mV;腺苷:8.8±4.2 mV;P 0.001;n = 11)。加入腺苷后Ih电流幅度明显减小,差异显著。 (2)腺苷减少自发性谷氨酸释放到星形神经元 在灌流液中加入1μM河豚毒素阻断电压依赖的Na+通道和10μM荷包牡丹碱阻断离子通道型GABAA受体,分离出mEPSCs。给予100μM腺苷明显抑制mEPSCs频率(对照的55±9 %;n = 16;P 0.001),却不影响mEPSCs的幅度(对照的98±6 %;n = 16;P = 0.33)。给予腺苷受体1拮抗剂DPCPX(3μM),腺苷对mEPSCs的抑制效应被阻断(n=10;P = 0.35),而腺苷受体2拮抗剂DMPX(10μM)无影响(n=6;P 0.001)。提示,腺苷诱发的自发性谷氨酸释放减少是由突触前A1受体介导的。 (3)腺苷抑制自发性GABA释放到星形神经元 在灌流ACSF中加入1μM河豚毒素、10μM CNQX和50μM AP-V阻断离子通道型谷氨酸受体,分离出mIPSCs。100μM腺苷增加mIPSCs事件间的时间间隔,但不影响mIPSCs的幅度累积曲线,即频率降低到对照的51±6 % (n = 16;P 0.001),平均幅度没有改变(对照的98±4 %,n = 16; P = 0.07)。给予3μM DPCPX,腺苷不影响mIPSCs活动(n = 6; P = 0.47)。但在10μM DMPX存在的情况下,腺苷降低mIPSCs的频率到53±11 % (n = 10; P 0.001),提示,腺苷诱发的自发性GABA释放减少也是通过突触前A1受体介导的。 (4)电压门控Ca2+通道和胞外Ca2+介导腺苷抑制突触传递的效应 灌流液中加入电压门控钙通道(VDCCs)阻断剂Cd2+ (100μM),能明显降低所记录神经元的mEPSCs和mIPSCs的频率至对照的44±11 % (n = 8;P 0.001)和56±11 % (n = 7;P 0.001)。用Cd2+处理至少5 min后,给与100μM腺苷,不能降低mEPSCs (n = 8;P = 0.30)和mIPSCs (n = 7;P= 0.20)的频率。胞外无Ca2+也能明显降低基础mEPSCs和mIPSCs的频率至对照45±19 % (n = 8;P 0.001)和51±15 % (n = 9;P 0.001)。且,加入腺苷也不能明显改变mEPSCs (n = 8;P = 0.13)和mIPSCs (n = 9;P = 0.38)的频率。上述结果说明,腺苷A1受体介导的抑制自发性谷氨酸和GABA释放与胞外Ca2+通过VDCCs内流有关。 综上所述,本研究结果表明,连续体力作业和睡眠剥夺可以使人脑认知功能下降。睡眠剥夺前后,数字记忆编码、维持和提取过程中脑区激活发生差异变化。内源性促睡眠因子--腺苷通过直接抑制HCN通道电流而降低内嗅皮层星形神经元兴奋性;或间接与突触前A1受体结合,抑制电压门控钙通道钙内流,降低兴奋性谷氨酸能和抑制性GABA能突触活动的传入。


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