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大鼠边缘下区NR2B,BDNF和Caspase-3在条件性恐惧消退保持过程中的作用研究

韦美  
【摘要】: 背景:近年来,随着各种突发灾难性事件(地震、洪水、恐怖袭击、车祸等)的发生,创伤后应激障碍(post-traumatic stress disorder,PTSD)成了关注的重点。所谓PTSD是亲身经历或者目睹异乎寻常的威胁性、灾难性事件后发生的一系列生理、心理应激所表现出来的临床综合症。创伤记忆一旦形成,就很难消退,给患者带来很大痛苦。目前临床上治疗PTSD常用的非药物方法为暴露疗法(基于消退原理的行为治疗方法),但约有40%的病人疗效难以维持,表现为已消退的恐惧记忆很快再现。这提示消退保持障碍可能是PTSD发生和治疗困难的关键。因此,研究恐惧消退保持的神经生物学机制具有重要意义。目前,相对于条件性恐惧的获得、巩固与表达过程,对恐惧消退机制的研究尚很不够,许多问题有待阐明。 恐惧消退是指当条件性刺激(conditioned stimulus,CS)重复呈现而缺乏非条件刺激(unconditioned stimulus,US,如足底电击)配对呈现,所致的条件性恐惧反应的逐渐减弱或消失。它不是抹掉了先前形成的CS-US联结记忆,而是形成了CS-no US的新记忆(消退记忆)。大量研究表明内侧前额叶(medial prefrontal cortex,mPFC)边缘下区(infralimbic cortex,IL)参与了条件化恐惧的消退过程,在消退保持中起重要作用,是消退记忆长期保持的场所。但是IL区在消退记忆长时保持中的作用机制如何?哪些物质参与了消退过程尚不清楚。 我们在以往研究的基础上,选用条件性恐惧模型和恐惧消退模型,综合行为学、形态学和Western-Blot方法对大鼠IL区在恐惧消退保持中的作用及机制进行探索,以期找到条件性恐惧消退的最佳“时间窗”和关键分子,探讨IL区在声音条件性恐惧消退保持中的作用机制,为提高PTSD治疗效果提供依据。 目的:探讨给予条件性恐惧消退训练后,大鼠边缘下区NR2B、BDNF以及caspase-3在消退保持中的动态变化。 方法:75只SD大鼠随机分成空白对照组(Cont组,无任何处理),消退对照组(N-EXE组,无消退训练)和24h消退组(EXE组)。采用声音-足底电击配对刺激建立条件性恐惧模型,并于恐惧建立24h后进行消退训练,比较消退训练后第1、3、7天大鼠的僵立行为变化以及IL区NR2B、BDNF以及caspase-3的变化。 结果: 1.各组大鼠消退保持成绩的变化: 消退训练后,消退组大鼠消退保持成绩逐渐增加(恐惧逐渐减少)。消退训练后第3天和7天,24h消退组消退保持成绩好于消退对照组。(p0.01)。 2.各组大鼠IL区NR2B、BDNF免疫反应阳性物质的变化: (1)消退对照组和24h消退组大鼠IL区NR2B和BDNF含量均逐渐增加,第1、3.天增加迅速,第7天最高,但均低于空白对照组,差异显著(p0.01); (2)消退对照组和24h消退组相比较:第1天两组无明显差异;第3、7天两组差异显著,且24h消退组显著高于消退对照组(p0.05)。 3.各组大鼠mPFC NR2B以及BDNF蛋白含量的变化: 消退对照组和24h消退组大鼠在消退后第1、3、7天IL区NR2B、BDNF蛋白含量逐渐增加,第1、3天增加迅速,消退对照组第7天基本恢复正常。在各时间点,消退对照组NR2B和BDNF的蛋白含量显著低于24h消退组和空白对照组。 4.各组大鼠IL区caspase-3免疫反应阳性物质的变化: 与空白对照组比较,(1)消退对照组和24h消退组大鼠IL区caspase-3免疫反应阳性物质量明显高于空白对照组;消退训练后第7天,24h消退组caspase-3免疫反应阳性物质量接近空白对照组水平;(2)消退训练后随着时间的增加,消退对照组和24h消退组caspase-3含量逐渐减少,第7天24h消退组caspase-3量基本恢复正常;(3)在各时间点,24h消退组caspase-3量显著低于消退对照组(p0.05)。 结论: 1.行为学的结果显示:恐惧消退训练后一周内,消退对照组和24h消退组大鼠的消退保持成绩均逐渐提高(条件性恐惧逐渐改善),24h消退组好于消退对照组。提示:消退训练有利于恐惧记忆的消退。因此,对PTSD患者要给予及时积极的暴露治疗; 2.免疫组化和Western Blot结果显示: IL区NR2B和BDNF的免疫阳性细胞数以及蛋白水平随着消退成绩的改善而逐渐增加,在消退训练后3-7天达最高。提示:消退训练后3-7天可能是恐惧消退保持的关键时段,IL区NR2B和BDNF在恐惧消退保持中起重要作用。 3.消退训练后,随着IL区caspase-3含量逐渐下降,且24h消退组成绩好于消退对照组。提示:caspase-3可能参与了恐惧消退记忆保持过程中IL区的可塑性变化,但其中的机制还需进一步研究。


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