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星形胶质细胞参与氯胺酮治疗神经病理性痛的基础研究

每晓鹏  
【摘要】:背景:神经病理性痛是一种非常棘手的临床疾病。文献报道鞘内注射NMDA受体的非竞争性拮抗剂氯胺酮可以通过抑制脊髓痛觉信息相关神经元的活性从而缓解神经病理性痛。尽管氯胺酮的镇痛疗效很确切,但其作用机理却不能在现有的“神经元中心”理论基础上得以清楚阐明。近年来,越来越多的研究开始关注星形胶质细胞在神经病理性痛中的作用。于是,我们提出假说:鞘内注射氯胺酮或许可以通过抑制星形胶质细胞的活化从而达到镇痛的目的。此外,c-JNK,作为MAPK家族的重要成员之一,有报道称期参与了星型胶质细胞活化,尤其是在外周神经损伤之后。并且,研究发现氯胺酮则可以抑制LPS所激活的星型胶质细胞JNK的活化。藉此我们猜想:JNK信号通路也可能参与了氯胺酮的星型胶质细胞相关作用机制。为了解决以上问题,本实验应用腰5神经结扎所致的神经病理性痛模型,研究鞘内注射和腹腔注射氯胺酮两种不同给药方式对神经病理性痛的作用,以及这两给给药方式对脊髓背角星型胶质细胞活化状态的影响。并且探讨其相关的作用机制。 材料与方法:基于大鼠脊神经结扎(spinal nerve ligation, SNL)所致的神经病理性痛模型,应用von Frey行为测试,观察鞘内注射氯胺酮对大鼠基础痛阈和SNL所诱导的神经病理性痛的影响。然后,通过免疫组织化学和Western blot检测鞘内注射后对正常和SNL大鼠脊髓背角星形胶质细胞活化的影响,以及pJNK表达和细胞定位,以及药物对其表达变化的影响。 结果:1行为学结果显示:无论是鞘内注射氯胺酮还是腹腔注射氯胺酮,都能够降低SNL诱导的机械性痛觉增敏。但免疫组织化学结果提示只有鞘内注射氯胺酮能抑制SNL所诱导的大鼠同侧脊髓背角星形胶质细胞的活化,而腹腔注射氯胺酮则没有观察到脊髓背角星型胶质细胞活化状态的变化。结合Western blot定量检测结果,我们观察到鞘内注射氯胺酮可以降低SNL诱导的星形胶质细胞活化后胶质纤维酸性蛋白(glial fibrillary acidic protein, GFAP)的表达,而腹腔注射氯胺酮则对GFAP没有明显的影响。2 SNL可以诱导脊髓背角星型胶质细胞内JNK通路的活化,而鞘内注射氯胺酮则可以剂量依赖性的抑制JNK活化,缓解神经病理性痛。 结论:由以上结果可以得出,腹腔注射氯胺酮可以通过经典的神经元相关机制来缓解神经病理性痛,而鞘内注射氯胺酮则可以通过一些与星型胶质细胞相关的作用机制来发挥镇痛作用,这其中就包括了抑制星型胶质细胞内信号JNK通路的活化。


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