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白藜芦醇对肠缺血再灌注损伤的保护作用及研究机制

董文鹏  
【摘要】:在内脏器官中,肠组织是对缺血性损伤最为敏感的器官。研究表明,严重创伤、大面积烧伤、休克、重症胰腺炎等应激状态均存在不同程度肠缺血再灌注损伤(Ischemia-reperfusion injury;I/RI)。随着近年来研究的深入,肠道被认为是诱发多器官功能障碍综合征(Multiple Organ Dysfunction Syndrome, MODS)的始动器官。肠缺血再灌注损伤后,不仅可以引起肠组织的局部损害,而且可以导致细菌和毒素移位到体循环,引起网状内皮系统发生系列反应,促炎症细胞因子大量释放入血,并进一步在循环系统弥散,导致毒血症、休克等,继而损害肝、肺、肾等多个器官,最终导致患者死亡。因此,对肠缺血再灌注损伤的分子机制和治疗方法的研究成为国内外学者的热点课题。白藜芦醇(resveratrol,Res),化学名称为3,5,4’-三羟基苯二烯,其是一种非黄酮类多酚化合物,在自然界主要以苷形式存在。Res于1940年由日本学者首次从毛叶藜芦(Veratrum grandiflorum)的根部分离获得。迄今为止的研究表明,Res存在于32个不同种属的70余种不同植物当中。在虎杖和何首乌的根茎、葡萄皮和葡萄核、藜芦的根、茎、叶和花生的根、茎、花中含量较高。在新鲜的葡萄皮中含量最高,约为50~100 mg/kg。在Res被发现后的几十年时间里,Res并不被研究者所重视,其研究并未取得显著进展。直至1992年,Res被证实是红酒的主要成份之一,并被用来解释“法国矛盾”这一现象。此后,对于Res药理作用的研究迅速增加,发现其具有:植物雌激素作用、抗肿瘤、抗炎、心血管保护、增强胰岛素敏感性、自由基清除和抗衰老等多种生物学活性。并于1999年由Ray等首次证实,Res具有抗缺血性损伤的作用。本研究应用小鼠肠缺血再灌注模型,进一步探讨了Res预处理对小鼠肠缺血再灌注损伤的保护作用,观察了Res在肠缺血再灌注损伤过程中对氧化应激的影响,并从蛋白、基因水平研究了Res与肠缺血再灌注损伤发生密切相关的NO信号通路相关分子的关系。旨在进一步探讨Res对肠缺血再灌注损伤的保护作用机制,为Res的临床应用奠定理论基础。 一、Res对小鼠肠缺血再灌注损伤的保护作用及对氧化应激的影响 目的证实Res对小鼠肠缺血再灌注损伤的保护作用,进一步探讨其与肠缺血再灌注损伤过程中氧化应激的关系。方法选用健康雄性Balb/c小鼠,随机分为分别为假手术组、缺血再灌注损伤组和Res预处理组。肠缺血1 h,再灌注24 h。再灌注结束时肠组织切片行HE染色,光镜观察肠组织损伤情况。并对各组肠组织谷胱甘肽和丙二醛水平,髓过氧化物酶和超氧化物歧化酶的活性进行检测,结果统学分析。结果Res组同缺血再灌注损伤组相比,肠组织损伤明显减轻,Park/Chiu评分显著降低。Res明显降低了髓过氧化物酶活性和丙二醛水平,而增加了谷胱甘肽的水平和超氧化物歧化酶的活性。结论Res预处理能够有效的缓解肠缺血再灌注损伤后肠组织的损伤程度,降低多形核白细胞的激活和浸润,减轻损伤组织脂质过氧化损伤。其有可能是通过抗氧化、自由基清除发挥肠缺血的保护作用。 二、Res预处理发挥肠缺血再灌注损伤保护作用的可能机制 目的在证实Res对小鼠肠缺血再灌注损伤保护作用的基础上,进一步探讨其与NO信号通路相关分析表达及活性变化的关系,探索其发挥保护作用的可能机制。方法选用健康雄性Balb/c小鼠,随机分为分别为假手术组、缺血再灌注损伤组和Res预处理组。肠缺血1 h,再灌注24 h。检测肠组织损伤后NO的水平和总的NOS的活性;提取肠组织总蛋白和总RNA,采用Western Blot和实时定量PCR技术分别从蛋白和基因水平检测iNOS和eNOS的表达;应用免疫荧光染色和激光共聚焦方法观察NF-κB核转位情况;此外,对调控NF-κB的SIRT1表达和IκB磷酸化进行观察。结果与对缺血再灌注损伤组相比,Res处理组肠组织NO水平和NOS活性明显升高;eNOS蛋白和基因的表达明显上升,而iNOS蛋白和基因的表达显著下降。此外,Res明显的抑制了损伤后NF-κB核转位。对影响NF-κB核转位的调控分子SIRT1和IκB的研究发现,Res增加了SIRT1基因和蛋白的表达,而抑制了IκB的磷酸化。结论本研究表明,Res对肠I/RI的保护作用,除通过抑制氧化应激外,同样可通过影响NO的水平发挥保护作用,其发挥保护作用的信号通路可能为SIRT1-eNOS-NO和SIRT1-NF-κB-iNOS-NO。此外,Res也可通过调节IκB磷酸化来发挥其影响NF-κB转录活性的作用。


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