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血管内皮生长因子抗体以脑及脑膜转移瘤作用的动物实验及磁共振研究

杨勇  
【摘要】: 血源性脑膜及脑转移瘤的发病率较高,临床预后极差;肿瘤患 者中约有17%-80%发生不同器官的转移,颅内转移占5%-28%,一旦 发生转移,患者病情迅速恶化,死亡率极高,而且缺乏可靠的早期 诊断标准。血源性脑膜及脑转移瘤影响因素错综复杂,机理不清, 既与细胞内部信息传导,基因突变或抑癌基因失控有关,也与细胞 外环境改变,新生血管形成有关,全过程可能是多个因素协同作用 的结果,有待进一步研究。本研究的目的是①在本课题组已建立的 血源性脑膜转移瘤的基础上阐明分子生物因子表达水平和MRI早期 诊断依据;②探讨VEGF抗体促进和抑制血源性脑膜及脑转移瘤的生 长侵袭的分子生物学机制和使用抗体的最佳剂量和最佳时间,为临 床诊断血源性脑膜转移瘤提供理论依据和治疗策略。 声四军医大学硕士学位论又 一 第一部分材料、方法及动物模型的建立 VXZ癌 vxZ肿瘤是病毒诱导生成的兔乳头状瘤(Shope和Hurst,1933)。 1935年Rous和Beard报道了VX 由乳头状瘤向上皮细胞癌的转化, 可见明显的不典型增生和转移;195二年 RouS等注意到此肿瘤失去了 病毒依赖性且发现携带瘤株的家兔缺乏针对肿瘤的补体依赖性抗 体,此后VXZ癌就失去了病毒特性并保持随时可种植于家兔体内的 性质。 模型的建立方法 l.实验动物:新西兰大白兔42只(由本校动物试验中心提供),体 重l.9刁.0公斤,雌雄不限。 2.模型建立方法:常规消毒,从兔耳缘静脉注射0.3%戌巴比妥钠 l血八g,进行麻醉。颈郡退毛消毒,铺洞巾,正中线切。,气管旁 逐层分离显露颈总动脉,注意勿损伤颈静脉。穿刺颈总动脉,注射 Hg甘露醇扣工叱士1b土 后,动脉内接种兔狐2癌细胞大约旷 仙l 卜XZ癌细胞由日本东北大学加龄医学研究所工藤俊雄教授提供)。 压迫止血,分层缝合切口,一周后行MRI扫描及增强扫描,观察颅 内转移瘤的生长情况。 磁共振扫描 第4页 第四军医大学硕士学位论丈 一 S止赃ns.ST超导型磁共振成像系统,采用膝线圈,常规哑序 列,扫描野 uiT.-----*HiT.-----*H130——,轴面及冠状面扫描,T;M 卜R350InS,TE15*S),T。WI(TR2300*S,TE90*S,层厚 4Im’n,3次采集。 汪射“刁TPA 0.2。OI八q后,横轴及冠状面T;WI扫描,各参数与 增强前扫描相同。 免疫组织化学染色及灰度值的测定 所有动物均在最后上次MRI检查后取正常脑及脑膜和脑及脑膜转 移瘤标本行HE染色显微镜下观察,免疫组织化学染色(免疫酶标记 法),采用的图像分析仪为omfnicon FAS-Ill(德国产)。测量前均以 空白切片为标准调节光源达到预测值,每例组织切片随机选取4个 视野,通过显微摄像系统将选取的视野送入计算机,取其平均光密 度值作为该组织切片免疫组化染色的强度指标。 第H部分VEGF抗体作用的动物实验研究 实验方法: 试验分7组进行,实验l刁组及对照卜二组,每组6只(同一实验 条件重复6次)按上述方法建立模型,并同时注射VEGF抗体.对照1 组注射生理盐水而不注射瘤细胞;对照2组注射瘤细胞而不注射抗 体。买验L5组之间注射的VEGF抗体浓度分别为2 spg、5叫g、N收、 工叫g、H叫g。*阻检查时间分另为第7天、9天、工 天、工 天、 第三页 第四军医大学硕士学位论文 一 17 天和21 天各增扫描及平扫各1 次;注射轧喷替酸葡甲胺 (Gd刁TPA)0.2。OI八g后,横轴及冠状面 T。WI扫描,各参数与增 强前扫描相同。对照组均行平扫及增强扫描,扫描参数同实验组。统 计学处理影像学数据,如肿瘤的数量和直径等随时间的变化。在最后 l次MRI检查后取正常脑及脑膜和脑及脑膜转移瘤标本行HE染色显 微镜下观察,免疫组织化学染色。 结果: 1.42只兔子,各时间段内增强扫描均比平扫发现颅内转移灶为 多;平扫发现脑膜转移灶16个,增强扫描以后发现54个。增强扫描 后转移灶数量明显增多,差别明显(PJ.01) 2.各组之间瘤灶数量差异明显,既有组间差异(F4几36 P<o.O工),亦有组内差异(卜工6.25,P<O.05)。2*g、50pg组与对照 组(**)无明显差别(丁值分别为2.工4、2.23,P>0.05)。工O*g、工5*g、 200fig组与对照组(VXZ)差另IJ明显,(T值分别为3.OS,P<0.05;3.32, PJ.0卜 4.72,PJ.01},而此三组之间无明显差异;此三组的肿瘤 守制率分吧为33.3%,40%,42.4%。 3.瘤灶的直径,于2叫gJ叫g组与对照组无显著差异(P叩.u), 而儿叫9 H叫g、H叫g组明显小于对照组(PJ.01);生长速率慢 于对照组(P<0.*) 4.?


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