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PKC、PKA和PTK在TGF-β_1或IFN-γ影响增生性瘢痕成纤维细胞增殖和胶原合成中的介导作用

张选奋  
【摘要】: 增生性瘢痕(HS)是多种生长因子等刺激成纤维细胞、血管 内皮细胞、血管平滑肌细胞和角质形成细胞增殖和合成过多细胞 外基质的结果,生长因子如何调控这些细胞的行为尚不完全清楚。 本文研究了PKC、PKA和PTK在HS和瘢痕疙瘩(K)组织活性 变化和及其TGF-β_1或IFN-γ影响增生性瘢痕成纤维细胞增殖和合 成胶原中的介导作用。 首先利用~(32)P掺入底物法测定了HS、K、成熟瘢痕(MS)和 正常人皮肤组织(NS)(各6例)以及3例增生程度降低的增生性 瘢痕(LHS)组织中PKC、PKA和PTK的活性。结果发现PKC 和PTK活性依次为:K>HS>LHS>MS和NS(p<0.001),MS和 NS间无差异(p>0.05);PKA活性在各种组织间无差异(p>0.05); 提示PKC和PTK介导细胞增殖和合成胶原的信号;而PKA活性 无变化提示瘢痕增生与PKA介导的抑制作用没有发挥有关。 然后,我们利用~(32)P掺入底物法测定TGF-β_1或IFN-γ刺激前 后HS(4例)和NS(4例)成纤维细胞(HS-FB和NS-FB)中PKC、 PKA和PTK的活性;使用计数法和MTT法测定细胞增殖能力, ~3H-脯氨酸研究掺入法和放射免疫法测定胶原合成能力。 研究PKC在TGF-β_1或IFN-γ对HS-FB和NS-FB增殖和合成 胶原中的介导作用时,发现PKC活化剂(磷脂酰丝氨酸、二酰基 甘油和Ca~(2+))和TGF-β_1对细胞增殖和胶原合成有刺激作用 (30min-60min时P<0.05),而GF109203 X(GF109)则起抑制效 应(60min后p<0.05);GF109有部分阻断TGF-β_1的作用(与TGF- β_1比较p<0.05);TGF-β_1可使NS-FB和HS-FB的PKC活性逐渐 升高,刺激120min时尚未恢复(30min后p<0.05),GF109可以阻 第四军医大学博士学位论文 断 TGF 61活化 PKC;提示 TGF-sl的刺激作用部分经 PKC通道 转导。而IFN.Y首先短暂升高两种细胞的增殖和合成胶原能力 *乃0min时卜而后降低,但是,单个细胞的合成能力升高后没有 恢复(与刺激前比较p<0.05入IFN-p对HSIB的抑制作用强于 *}FB:IFN-Y刺激后P*C活性也有先升高后降低的变化(*s.FB: 30min时p<0*5,60min时p<0.of;而NS*B仅30min时p<0.05; 120min时即恢复刺激前水平p>0刀5人GF109能逆反IFN-Y的短 期刺激作用中功刀5L 但不影响抑制效应。提示fNfN-Y的短期刺 激作用部分经由抑制PKC通道转导而长期的抑制效应似乎与PKC 活性无关;结果还提示激活或抑制PKC分别能增加或抑制FB增 殖和合成胶原。 存探讨PKA存TGF.日;或IFN.Y刺激或抑制HSFB和NSFB 增殖和合成胶原中所起的信号转导作用时,结果发现CAMP能抑 制细胞增殖(60*ifl后 p<0*5),H7的作用与 TGF pl相似 (30ffiif 后p<0刀5),且H7可增强TGF pl的作用(30-60ITlill时p<0刀5)。 TGF-pl刺激后,NSFB的PKA活性短暂升高后很快恢复(但 p>0.05),HS*B则在30-60mifl降低(p<0刀5),60*in后恢复;结 果提示TGF pl刺激两种细胞后PKA的活性变化存在一定差异: 活化PKA则可以逆转TGF小l的作用。而H7可加强IFN-Y的短 期刺激作用(但p列刀5)并部分逆反IFN-Y的抑制作用中<0刀5人 但IFN-Y可以激活两种细胞的PKA“0min后p功刀5人提示IFN- Y的抑制作用部分经PKA通道转导:活化PKA能抑制*丁*B和 HSfB增殖和合成胶原。 在研究PTK与TGF pl或IFN-Y刺激或抑制HSfB和NSFB 增殖和合成胶原关系时,结果发现TGF pl刺激后细胞增殖和合成 胶原呈时间依赖性升高,单个HS*B 合成胶原的能力更强 (p<0* 1),Genistein既无此刺激作用(p>0*5),也不能阻断 TGF el的刺激效应;同时 TGF el也不能活化两种细胞的 PTK:结果 提示:在FB中,PTK不介导TGF el的信号。而IFN-Y在轻度 地升高两种细胞的 PTK活性中>0.05)的同时(但 HS-FB高于 NSfB p刃刀5*对细胞生物学行为的影响可被 Genistein逆转:提 示IFN-Y信号不仅经活化PTK转导,而且还经其它通道转导。 上述研究中还发现:在 TGF pl或 IFN-Y刺激 HS-FB和 NSfB 前后,除了HS-FB的酶活性、增殖和合成胶原能力稍强外,两种 细胞没有显示差异。 最后,在兔耳增生性癫痕模型(5只)上使用PKC、PKA和 PTK的活化剂和抑制剂,以生理盐水为对照,发现注射6次后(注 药20天后)PKC和PTK活化剂组增生明显,而PKA活化剂组增


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