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过敏性哮喘中Eotaxin及CCR3致气道炎症机制的研究

于化鹏  
【摘要】: 气道炎症是支气管哮喘的病理变化基础,主要特征是嗜酸性粒细 胞、淋巴细胞、肥大细胞浸润引起的气道粘膜水肿、黏液分泌和平滑肌 痉挛。支气管哮喘气道的炎症反应分为速发相和迟发相。速发相主要是 抗原通过IgE引起的嗜碱性粒细胞、肥大细胞的颗粒释放。迟发相则是 由于嗜酸性粒细胞、淋巴细胞等引起的气道慢性炎症,是气道高反应性、 哮喘反复发作的病理基础。炎性细胞特别是嗜酸性粒细胞、淋巴细胞的 气管黏膜聚集、浸润,有赖于趋化因子的作用。以往认为PAF、LT_(B4)、 C5a等发挥了重要作用。但是,目前认为趋化因子,特别是嗜酸性粒细 胞的趋化因子如Eotaxin、RANTES、MIF-1α等的地位更为重要。本研 究分为三个部分,重点探讨气道炎症机制及与Eotaxin及Eotaxin受体 CCR3、P-物质受体、五羟色胺受体、血IgE的关系。 第一部分:抗原及炎前介质IL-1β致气道炎症改变的机理 1.卵蛋白致哮喘豚鼠气道炎症的变化 方法:(1)以卵蛋白致敏及诱发豚鼠哮喘,分为哮喘组(n=11)、对照组(n=10) 和地塞米松治疗组(n=10);(2)收集支气管肺泡灌洗液(BALF)并进行细胞 分类计数;(3)制备豚鼠肺组织标本;(4)进行HE染色,普通光学显微镜 及电子显微镜下观察气道超微结构的变化;(5)免疫组化技术观察ECP在 气道粘膜中的表达。结果:(1)抗原诱发哮喘豚鼠的气道黏膜充血、水肿、 上皮损伤、脱落。气道的炎症变化生要为嗜酸性粒细胞和淋巴细胞的浸 润;(2)豚鼠BALF中EOS明显增多;(3)电镜观察支气管粘膜损伤,肺间 质中可见EOS并处于脱颗粒状态,颗粒内有结晶体;(4)豚鼠气管黏膜及 周围组织中ECP表达明显增强,EOS活化;糖皮质激素可抑制气道炎症、 酸性粒细胞脱颗粒、ECP表达。结论:过敏性哮喘是一种以嗜酸性粒细 胞浸润为主要表现的气道炎症,这种炎症与抗原的激发有密切关系。糖 皮质激素明显抑制气道炎症。 2.ILIp致大白鼠气道炎症改变的观察 方法:*)以 SD大白鼠为实验观察对象,分为几-lp组(n=6)和正常对 照组*畸人给予大鼠尾静脉注入儿1 Q50 u g从g),6小时后淋醉 取肺组织并进行肺冲洗和快速冰冻处理;(2)采用HE染色,观察大鼠肋 组织中的气道炎症变化;(3)采用免疫组化技术观察肺组织中P物质受体 (SPR)和 5.羟色胺受体(5-HTZAR)的变化。结呆:(!)!LI6注射纵 大白鼠可见支气管粘膜水肿,管壁增厚,粘膜下炎性细胞的浸润。对照 组肺组织正常,未见气管瓢膜水肿、渗出增加等。(2)采用免疫组化方法 染色,可见u.I6组大白鼠气管粘膜下 Sng 5.HTZAR表达明显增强, 主要位于支气管粘膜下及少量小静脉壁上,动脉及肺泡未见表达。汇常 对照组的支气管瞄膜则很少表达 Sng 5爿。结论:(l)IL-lp可引起 气道炎症改变,其可能是引起气道炎症的重要炎前介质;(2门刁 可促 进气道粘膜表达炎性介质受体,有利于炎性介质的作用和炎症的发展。 第二部分过敏性哮喘豚鼠气道中 Eotaxin及CCR3 mRNA的表达及意 义 方法:门)采用原位分子杂交,Northern杂交、斑点杂交等人法观紫舢纠 织中Eotaxin及其受体CCR3的表达:(2)提耿帅组织总RNA,对CCR3 受体基因进行反转录PCR,并对获得的。DNA片段进行克隆测序。结果: (!)哮喘豚鼠肺组织中Eotaxin及其受体CCR3 mRNA表达明显增强,井 与ECP呈正相关;C)糖皮质激素对Eotaxin、CCR3,mRNA的表达有明显 抑制作用,对**P的表达也有明显抑制作用:侣)豚鼠**m受体测序结 果与国外文献报导一致。结论:(!)哮喘发作过程中,气道粘膜中Eotaxin 及CCR3基因表达显著增高,并与嗜酸性粒细胞释放产物ECP呈小相关。 说明Eotax*通过其受体在气道炎症中发挥作用;o)糖皮质激素抑制 Eotaxin、CCR3的基因表达及作用;(3)测得CCR3基因序列与国外文献 一致,说明实验哮喘动物模型中表达的Eotaxin受体确是CCR3受体, 证实了CCR3为Eotaxin发挥作用的必经途径。 策三部分过欧性哮喻痛人中Eotaxiu与THlrrHz关系的研究 方法:*)以过敏性哮喘病人为实验对象,分为三组:急性发作朔组*叫5人 -4· 稳定期组(n=14)、if:常对照组(n=9)。(2)分别收集血液,分离淋巴细胞。 采用流式细胞仪技术观察哮喘谣者外周血中淋巴细胞内IFN-Y、儿A及 Eotaxin k达,问时观察血消总IgE和呼气峰流速变异率。结果:()支 ’(符啤喘病人发作则【。taxin阳件细胞表达率较稳定期病人明孤升高 (P<O.05),山较对照组病人明raf升高(P<0刀1);(2)D*-Y阳性细胞表 达率,急什发作J附卜札汝高十稳定期组(卜0刀1)及对照织(k0刀】), 稳定川1川‘村照纠(卜0刀1);(3)1卜4阳忏细胞表达率,急件发作1毗I !.J共,l 厂稳定!(*<0刀】)从*且 正 (*<0刀1):(4)血5.}g屹E水且,0 件发作则纠!.;以,一门’稳定川]叩


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