转化生长因子Beta在气道重建中的作用和机制及气道重建的防治研究

【摘要】： 气道重建（airway remodelling）是慢性阻塞性肺病（COPD）和支气管哮喘 等疾病中存在的渐进性病理过程。气道重建形成的机理尚不完全清楚，其中 多种因素参与发病过程：细菌、病毒、过敏因素及烟雾等大气中有害气体； 多种细胞和细胞因子在其中起重要作用。气道重建的主要表现为上皮下纤维 化、平滑肌增厚和细胞外基质沉积等，导致不同程度的不可逆气流阻塞，形 成不可逆的病理改变，因而增加了临床上这类疾病的难治性。以往的观点认 为气道重建一旦形成，则无法逆转，难以治愈。 已经知道，转化生长因子Beta（TGF-β）在一些纤维化疾病如肝纤维 化等过程中起关键作用，是迄今已知最强的致纤维化因子之一。研究表明， 中药丹参有明显的抗肝纤维化作用。本实验研究了TGF-β在气道重建模型 及原代培养肺成纤维细胞中的作用，并针对实验性气道重建的防治及其机制 进行了系列研究。 本实验共分三部分：第一部分，通过建立COPD和支气管哮喘气道重建 动物模型，并检测其细胞学、形态学和组织学等重建指标以及病理生理功能 学指标，以期获得稳定可靠的慢性气道重建模型。第二部分，通过研究TGF- β在气道重建模型的表达及其对肺成纤维细胞的生长、增殖和分泌胶原蛋白 的影响，了解TGF-β在气道重建形成中的意义。第三部分研究糖皮质激素 和中药丹参的防治作用以及初步探讨其可能机理。 实验结果如下： 1、采用较长时间（8周）分别以烟熏或卵蛋白致敏反复刺激方法制备 COPD和慢性支气管哮喘的气道重建模型，通过检测其病理形态学、细胞学、 组织学以及病理生理等功能方面的多种指标，证实模型存在气道重建的特 征，也存在有以换气功能障碍为主伴通气功能障碍的病理生理改变。 Mnggrffedeopltt＝optetg＝L 2、两种不同致病原因引起的气道重建模型表现不可逆气流阻塞，均存 在气道重建的病理特征，但二者的气道炎症与在炎症基础上发生的重建各有 特点：COPD以引发嗜中性粒细胞性炎症为主要特征，主要侵犯小气道和肺 泡间隔。哮喘模型则为淋巴细胞和嗜酸细胞浸润性炎症，以大气道病变为主。 3、小鼠COPD和豚鼠哮喘气道重建模型中TGF－pl基因表达明显增强， 且肺组织中 TGF－DI基因表达强度与胶原含量成明显正相关。 4、单独应用TGF－p刺激体外原代培养成纤维细胞无明显的促生长、增 殖作用，然而TGF－p可明显促进原代培养兔成纤维细胞合成胶原蛋白。 5、在气道重建形成早期即应用糖皮质激素或中药丹参预防性给药，可 明显预防或延缓气道重建的发生。 6、当气道重建模型己经形成后，应用上述药物治疗4周，其逆转气道 重建的作用明显降低，其中中药丹参的治疗作用优于糖皮质激素。 7、丹参能抑制成纤维细胞的生长、增殖，还能抑制其胶原蛋白的合成。 丹参可促进成纤维细胞发生凋亡且呈剂量和时间依赖性。