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5-羟色胺与心肌肥厚发病关系的实验研究

招明高  
【摘要】: 本课题从整体动物到细胞水平,对心脏5-HT含量及受体分布、 心肌细胞内信号转导过程及电生理作用进行了较为系统地研究,探讨 5-HT与心肌肥厚发病的关系。 1.实验性心肌肥厚与心肌5-羟色胺含量的相关性 采用腹主动脉缩窄和ip甲状腺素建立压力超负荷和体液性心肌 肥厚模型;观察大鼠发生心肌肥厚时心肌组织中5-HT含量的变化, 探讨5-HT与心肌肥厚发生的关系。结果发现,大鼠腹主动脉缩窄后 8周,心肌肥厚明显,发现心肌肥厚程度与心肌组织中5-HT含量呈 正相关。腹腔注射甲状腺素2周后出现心肌肥厚,4周时加剧;于2、 3、4周时处死动物,发现肥厚心肌组织中5-HT含量显著增加,也呈 正相关。本研究结果提示5-HT与心肌肥厚的形成中有关。 2.外源性5-HT对心肌细胞5-HT受体表达的促进作用 采用细胞免疫组织化学方法观察培养乳鼠心室肌细胞5-HT受体 表达及外源性5-HT对其表达的影响。结果发现,大鼠心室肌细胞膜 上有5-HT受体分布,光镜下可见5-HT受体免疫阳性反应为棕黄色, 均匀分布心肌细胞膜上。在培养基中加入5-HT(10μmol.L~(-1)),继续 培养48h后,可见心肌细胞免疫阳性加重,棕黄色加深,提示外源性 第四军医大学博士学位论文 5卫T可促进其表达。 3.5-羟色胺升高心肌细胞内游离钙浓度的实验观察 采用培养的乳鼠心肌细胞,激光共聚焦显微镜观察5-HT对细胞 内游离Carers度的影响,并探讨其作用机制。结果发现5-HT在lp m1.L-‘欠10 pm。1.r‘和100Hm1.L-‘时均可升高,巳腑离CJ浓度, 此作用随剂量增加而加强:二氢毗睫类钙通道阻断剂1—Zdipine可部 分桔抗 5.HT的作用;与此相似,yanodin ( 0 u mol工“’)时可部分 桔抗5.HT的作用;用EGTA络合细胞外液中游离Ca2+,5-HT升高 心肌游离叨”作用明显减弱;进一步的研究发现,SHT二型受体 6-HTZR)阻断剂赛庚定可显著抑制5.HT升高。L’肌游离Ca2+。可 见5-HT升高,心肌游离Ca2+的作用与细胞外Ca2+经5卫 或二氢毗 睫类钙通道进入细胞以及肌浆网内钙释放有关。 4.5.HT对心肌细胞增殖及蛋白激酶C活性的影响 采用培养的乳鼠心肌细胞,观察5-r对大鼠心肌细胞蛋白质和 DNA合成及 pKC活性的影响。结果表明,5.f在 ill pl工-’、* u mol.L‘和 100 u mol.L‘时均显著促进。L’肌细胞蛋白质和 DNA合成 及。L’脏成纤维细胞增殖,以 10 u mol.L-‘剂量时作用最强。5-HT在 1 umd.L-‘和10 p_LL“‘剂量时可加强心肌细胞PKC活性,并促使 PKC从胞浆移位到细胞膜,5-H几受体桔抗剂nanserin可逆转此作 用。结果提示5-HT参与心肌肥厚的发生发展过程,可能通过心肌细 胞5H 受体激活PKC活性,促使PKC从胞浆移位到细胞膜,促进 心肌细胞总蛋白和DNA合成。 5.5-羟色胺增强去甲肾上腺素诱导的肥厚心肌L-型钙电流 大鼠腹腔注射NE复制心肌肥厚模型,酶解分离单个心室肌细 胞,全细胞膜片籍法研究5-HT对M诱导的大鼠肥厚心肌L-型钙电 -4- 第四军医大学博士学位论文 流(b)的影响。结果表明:()肥厚心肌细胞IC。与正常心肌细胞 相卜,明显增加(0 mV时分另为 4.5上 0.5 pA/F和 3.SIO.3哟F, P<0.01)。(2)5-HT可显著增加肥厚和正常心肌细胞 b,并使最大激 活电流从omV左移至-1 OInV0InV:此外,5-叮增加b作用在肥厚心肌细 胞更为显著。可见5-HT促进卜型钙通道激活而显著增加正常及肥厚 心肌细胞*,此作用在肥厚。乙肌细胞更显著。 6.5-Ifl’对正常和心肌肥厚大鼠心室肌细胞ItO的影响 采用全细胞膜片瓣,观察5-HT对大鼠心室肌细胞Ito的影响及 其机制。结果可见:()肥厚心肌Io与正常细胞Io相比,无明显变 化;Q)在正常大鼠心肌细胞,illmOI.厂‘和 10 11ml.厂‘的 5-HT可 使70mV时的Io分别降低28.0%和36刀%;在肥厚,L’肌细胞,使Io 幅度分别陶氏30厂%和43.3%,Io降低幅度较正常心肌细胞为大,但 无统计学差异(P>0刀5);(3)5-HT。R特异性阻断剂ianserin (101 mol工-‘)可显著对抗 5.HT ( 0 u mol.L‘)降低 Ito的作用;而另一个 5十T。R阻断剂 Cyp… ( 0 u mol.L-‘)却表现出相反的作用, cyprohepee与5JI’-’合用时,可显著加强5-HT的作用,使Io进一 步降低,失活加快;而单独应用CvDrO忧加讪皿时,显著增加心肌细 胞L的作用;N)P肛强效激动剂P帆门——LL-‘)可显著加强 5-HT抑制 Io的作用,在+70mV时抑制率增加 30.8%;而PKC抑制 剂CHE (lthe.厂’)则表现出部分对抗SHT抑制It。的作用,使Io 幅度在+70mV时恢复13*%:(5)PLC抑帘剂COmpOUnd 48/80 (1 。g.ml”’)可显著对抗 5-HT抑制 Io的作用,使 Io幅度在+70InV时恢 复27%。结果提示,5-HT抑制ItD机制为激活


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