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HIV分子流行病学及辅受体突变导致HIV感染抑制机理的研究

黎志东  
【摘要】: 艾滋病是一种病死率极高的严重传染病,具有传播速度快、死亡人数多、流行范围广、造成危害大等特点。艾滋病是由人免疫缺陷病毒(HIV)引起的,HIV分为HIV—1及HIV—2两型,艾滋病多由HIV—1型引起。HIV—1基因具有高度变异性,其在传播过程中可产生许多亚型(Subtype),这些亚型均具有相对独立的核苷酸序列。HIV分子流行病学的研究,特别是鉴定感染人群中HIV—1亚型的型别,对于追踪传染源、了解传播途径、控制疫情蔓延、建立治疗方案以及疫苗研究意义重大。近年来,陕西省HIV呈加速流行及蔓延的趋势。本课题用PCR对15份陕西HIV—1感染者外周血单核细胞(PBMCs)样本进行扩增,获得HIV—1env基因的核酸片段,对其C2—V3及邻区350-450个核苷酸序列进行分 t·fkkt4+ttWA 忻,所得结果与HIV国际标准株及周边省份流行株进行比较,分析共享 序列及突变序列,制作系统树,计算离散率。结果表明,陕西HIV刁流 行株主要为B、E、C亚型,在性乱人群中主要流行B亚型,在静脉注射 吸毒和职业供血人群中主要流行E、C亚型。传播来源可能为国外或周边 省份传入。此研究将为陕西省门 的预防、控制及感染者治疗提供有力 的依据。 目前常用的 HIV-1亚型分析方法存在一些 lh]题,如血清学方法、异 源双链泳动法特异性及敏感性较差;基回序列分析法虽然准确性和特异 性较好,但存在操作过程复杂、设备要求高、成本高、比较费时、不能 并行处理多个样本等问题。新兴的基因芯片技术因具有操作简单、自动 化程度高、检测靶分子种类多、成本低、效率高、结果客观性强等特点, 在疾病诊断中得到日益广泛的应用,也为HIV刁亚型分析提供了新的思 路和途径。本课题将*V-111个亚型及IJIV-2 env基因CZ一V3区一 段核昔酸序列,用芯片点样机点样于经预处理的玻片,制备成HIV亚型 分析基因芯片,并用其对15份HIV阳性样本进行亚型分析,所得结果与 其他亚型分析方法(血清学、异源双链泳动、基因序列分析法)进行比 较,评价几种方法的优劣。发现制备的基因芯片敏感性高、特异性好, 回 所得结果与目前通用的基因序列分析法所得结果完全符合,并且具有操 作简单、省时、价廉、适用于大规模的样品分析、拓展使用前景广阔等 回 优点。 在HIV分子流行病学研究的过程中,找们发观了一例与HIV感染者 长期无保护的性行为未引发感染的特殊案例。万某(女,陕西人)2000 年7月因高热、呼吸困难入住陕西某医院。临床表现为HIV感染典型症 状。初筛试验用酶联免疫吸附(ELISA)试验及明胶颗粒凝集(PA)试 验检测 fllV—l抗体及 IllV—2抗体,确认试验用蛋白免疫印迹(WB)试 第3页 共82页 第·军区^磅傅*时’~式 验检测HIV—l抗体及HIV—2抗体。结果表明,j]某血样ELISA试验结 果HIV—l抗体阳性,HIV—2抗体阴性。复检结果相同。PA试验结果HIV —1阳性。WB试验出现HIV—l特异性条带gP160、gP120、P66、P55、 gP4 1. P31、P24、P17,无HIV一2特异性条带出现。认定为HIV一l抗体 阳性,HIV—2抗体阴性。张某(万某丈夫)血样ELISA试验显示门V—l 抗体及 HIV—2抗体均为阴性,PA试验结果阴性。3 个月、6个月及 1 卜 年后复查,巳HA、叩试验结果仍为阴性。按照《全国艾滋病检测工作 规范》中HIV—l抗体初筛及确认的标准,根据实验室检测结果及临床症 状表现,我们确认万某为HIV感染者,张某为非感染者。张某未回与力 某长期无保护性接触而感染HIV,经查新为我国首例报道。 从万某血样成功分离获得了HIV习毒株,对正常人淋巴细胞及张某 的淋巴细胞进行体外病毒攻击试验,结果表明,正常人淋巴细胞自病毒 攻击后2周开始,显微镜可观察到HIV习感染特有的细胞病变,逆转录 酶的活性检测结果为阳性,P24抗原检测结果阳性,表明HIV-1侵入细 胞。张某的淋巴细胞经HIV-1攻击后显微镜下观察始终未见HIV-1感染 特有的细胞病变,逆转录酶的活性检测结果为阴性,P24抗原检测结果 为阴性,表明!IIV刁病毒未能侵入细胞。对张某CCRS基因进行了检测, 回 发现为随机发生的CCRS凸32基因纯合子灾变,在此之前我国未发现 CCRS凸32纯合子突变,仅发现过杂合于夹变,并且突变儿率很低,而 0 CCRS凸32基因杂合于突变个体可以被HIV感?


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