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淋病奈瑟氏菌中国流行株gyrA、praC和mtrR-CDE基因与耐药性形成的关系

王胜春  
【摘要】: 从1993~2001年,在我国的西安、湛江和长春三个地区共收集604株淋病奈瑟氏菌(NG),对耐药性表型、质粒谱表型、营养型、PEN/TET耐药表型以及β-内酰胺酶表型进行了流行病学研究。用琼脂稀释法测定了其对8种抗生素的最小抑菌浓度(MIC)。通过质粒抽提和琼脂糖凝胶电泳确定NG耐药株的质粒谱,并用PCR方法鉴定了部分耐药株。使用直线相关与回归分析、t检验和χ~2检验进行耐药相关性分析。结果显示,全部604株中,产青霉素酶淋球菌(PPNG)有6株(1.0%);116(19.2%)属于产青霉素酶-质粒介导四环素耐药淋球菌(PP/TRNG);168株(27.8%)为质粒介导四环素耐药株(TRNG)。三种喹诺酮类药物中,环丙沙星(CIP)耐药率最低,62%(417/604)菌株对其敏感;13.2%(80/604)的NG对壮观霉素(SPE0耐药;13.4%(81/604)的分离株出现了对头孢三嗪(CRO)的敏感性降低,2.2%(13/604)表现完全耐药。耐药性最小抑菌浓度(MIC)相关性分析表明,CIP和氧氟沙星(OFL)、诺氟沙星(NOR)耐药性呈正相关P<0.05;非PPNG株,青 第四军医大学博士学位论文 霉素(**N)和四环素(拈T)呈负相关P<O.0卜 阿奇霉素(A二1)与 *RO呈负相关P<队05。不同地区耐药性分析表明,我国湛江地区对喳 诺酮类的敏感性明显底于西安和长春地区(P<0.05);西安地区分离的菌 株对TET和AZI的耐药性检出率高于长春和湛江地区;对其他药物的 敏感性则没有显著性差异。我们还分析了质粒谱表型、营养型、PEN/TET 耐药表型以及p-内酞胺酶表型与耐药性的关系。我们认为过去曾广泛使 用的某些抗生素己经不再适用于淋病的治疗:临床常用的头抱曲松、钟E 及AZI的耐药株的出应引起重视。 为了探讨DNA螺旋酶A亚单位基因(gyTA)和拓扑异构酶IVA亚 单位基因中raC)与喳诺酮耐药性形成的关系,我们筛选出76株对CIP 高水平耐药的 QMG株,通过 PCR扩增了其中的 18株 NG的 gyTA和 praC基因喳诺酮耐药决定区(QRDR人并对扩增子直接测序。通过Whel 酶切、脉冲电场凝胶电泳(PFEG)分析了这些菌株的遗传关系。结果表 明,对照组中的 18株敏感菌只有两株发生了 gyTA的单一突变,未发 现 praC变异。而耐药组中 89%门)菌株的 gytA发生了 Ser习-Phe 的单一突变株和/或praC的双突变。88.9%门5)的菌株的gyTA发生了 Ser习—Phe和 Asp95—Gly的突变。在发生 praC突变中 72%属于 Asp86—Asn突变丁FEG分析发现10株具有完全一致的gyTA和PraC 突变模式。同时也发现来自不同地区的菌株的PFEG指纹图是不同的。 这个研究表明,NG中国流行株对喳诺酮产生耐药性与gpA和praC基 因的单一或双重突变有着密切的关系。 NG对红霉素和 Triton X-100的抗性,是由多重传递耐药性调控基 因(mtrR)基因介导的、多重耐药基因复合体(m汀CDE)编码的外排泵 的过表达有关htrR编码可调节m汀CDE操纵子表达的转录抑制剂)。 6 第四军医大学博土学位论文 我们为了确定临床分离株对AZI敏感性的降低是否与mtrR的变异有关。 我们选择了 4株AZI耐药的NG株,提取染色体DNA,PCR扩增 mtrR 基因,在此基础上进行序列分析。结果我们发现在被检菌3株NG在 mtrR 45位氨基酸 出现甘氨酸一天冬氨酸置换和 mtrR启动子中 13hp 反向重复序列内有一个单碱基缺失,成功地把其中的1株染色体DNA 转化到野生型标准株,使后者出现mtrR启动子突变,同时其阿奇霉素 敏感性降低了9倍;l株在mtrR启动子中,含有一个迄今为止尚未描述 过的突变,这个突变表现为在13hp反向重复序列内有一个双核昔酸的 插入(TT)。通过转化实验的方法成功地造成mud基因的插入突变,致 使 mrtDE转录失活,转化子对 AZI的敏感性提高了 10倍。由此我们 认为,mdDE转录阻遏物的基因(mrR)的转录失活的突变或抑制编 码基因失去功能的突变,可导致NG过度表达mndDE外排泵,从而增 加其泵出HAs的能力。这些疏水性试剂包括染料(如结晶紫),清洁剂 (如 Tition X.100)和药物(如红霉素和 AZI)我们认为,mtheDE编码 的外排泵可识别AZI,对AZI敏感性降低的原因,至少有一部分可以被 mtrR的变异解释。


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