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克拉霉素抗肿瘤血管生成的实验研究

柏长青  
【摘要】: 肿瘤是严重威胁人类健康的最主要疾病之一,近年来尽管肿瘤的临床治疗有了长足的进步,但总的治愈率(5年生存率)仍不尽人意,有许多问题急待解决。 20世纪70年代Folkman教授提出“肿瘤生长和转移依赖于血管生成”的著名学说以来,抗血管生成成为肿瘤治疗领域的热点问题令人注目。血管生成是指原有的血管网通过芽生方式形成新的血管的过程,需要很多细胞和分子之间广泛的交互作用,受到多种肽类物质和调节因子的调控,目前已经明确了近20种内源性血管生成促进因子和10余种内源性血管生成抑制因子。随着血管生成机制的逐渐明了,人们也试图通过拮抗内源性血管生成促进因子及其受体或增强内源性血管生成抑制因子活性的方法,抑制肿瘤血管生成,达到治疗肿瘤的目的。1988年以来已有20余种血管生成抑制剂进入了临床试验,它们主要通过以下方法被选出:确定靶分子、合成其抗体或抑制剂以阻断其活性(如VEGF抗体):寻找特异的内源性血管生成抑制剂(如endostatin);从现有的临床药物中筛选抗血管生成药物(如IL-12,thalidomide,interferon)。 大环内酯类抗生素是当今药理开发与临床研究最为迅速和活跃的一类药物,1985年以来相继开发了克拉霉素、罗红霉素、阿齐霉素等14环的红霉素衍生物。除抗菌作用外,此类抗生素调节机体免疫反应和抗炎症反应的研究日见增多,受其调控的细胞因子中有许多等与血管生成密切相关,有理由推测此类抗生素可能是一种潜在的血管生成抑制利。因此,我们采用体内外实验对克拉霉素的抗血管生成作用进行系列研究,探讨其抗血管生成作用及在肿瘤治疗中的应用价值。 研究结果如下: 1、在鸡胚绒毛尿囊膜血管生成实验中:克拉霉素浓度达到30mmol·L~(-1)时,鸡胚绒毛尿囊膜上的微血管面积明显减少(P0.05),抑制效果与药物剂量呈明显负相关(r=-0.756,P0.01)。 2、在bFGF诱导小鼠腹壁Matrigel种植体血管生成实验中:克拉霉素剂量≥40mg·kg~(-1)·d~(-1)后,可明显减少Matrigel种植体中血红蛋白含量和微血管面 第四军医大学博士学位论文 积,与对照组相比有显著性差异o<0.门),并与克拉霉素剂量呈剂量一效应 关系(,·一刀.843,P<0刀1)。 3、在动脉环体外培养形成微血管样结构的实验中:克拉霉素浓度达到60 mmol·L’上时,实验组的微血管样结构数目明显减少(P<O刀1)且抑制效果 与药物剂量呈明显负相关(r一0石78,P<0刀1〕。 4、采用免疫组化和图象分析技术发现:克拉霉素对人小细胞肺癌(NCI- H466)MMP-9、VEGF的蛋白表达具有抑制效果,克拉霉素浓度与MMP-9 表达之问存在剂量-效应关系厂一0943,尸<OOI)。 5、在共培养(Margel in。,asion chamber)实验 中:克拉霉素i不度达圭 30mmol·L’时,出人小细胞肺癌细胞 NCI-H466 ) 诱导的人血管内皮细胞 (***-34O )迁移受到明显抑制。抑制效果与克拉霉素浓度之间存在明显负 相关(<一0.764,P<0刀N。 6、在Lewis肺癌C57BL/6’J’鼠模型中,克拉霉素治疗组的平均存活天数 明显长于对照组、而肿瘤组织中的微血管密度和肺脏转移瘤数目则明显少于 对照组(P<0刀引。 7、克拉霉素对NVB、DDP治疗Lewis肺癌的效果具有明显增效作用, 表现为实验小鼠的平均存活时间明显延长,种植瘤的体积和重量,肿瘤组织 内的微血管密度和肺脏表面的转移瘤数量明显减少,增效作用与克拉霉素剂 量之间具有一定的相关性。 以上结果提示:克拉霉素在体内外均具有抗血管生成的作用,其机理可 能与抑制某些血管生成促进因子的表达,抑制内皮细胞迁移有关。克拉霉素 能够抑制肿瘤组织内的血管生成,防止肿瘤转移,增强化疗药物的抗瘤效果, 在肿瘤的综合治疗中具有一定的应用价值。


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