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西安和林州市食管癌P53基因突变及其与环境致癌因素之间关系的研究

王波  
【摘要】: 食管癌是最常见的十大恶性肿瘤之一,全世界每年发病人数超过30万,其中半数是中国人。食管癌的发病率在不同地区、不同人群中差别很大,这种显著的地理分布差异特征可能与各地存在着不同的外源性致癌物有关。河南省林州市不仅是我国,也是世界上食管癌发病率最高的地区。陕西省西安市食管癌年死亡率为22.29/10万,在国内属非高发区,但死亡率较高。比较两地食管癌病因的差异,可为采取有效预防措施提供依据。食管癌的发生是多因素、多阶段引起,包括癌基因的激活和抑癌基因的缺失与突变。P53基因是迄今发现与人类肿瘤相关性最广泛的基因,人类恶性肿瘤中至少有50%发生P53基因的改变。大量研究发现,P53蛋白高表达和P53基因突变是食管癌发生发展过程中的重要生物学标志之一,突变率从20%~84%不等。分析P53基因突变谱有助于从分子水平探索危险因素引起肿瘤的机制。 本研究应用Meta分析方法,通过计算合并OR值,客观、定量的评价了行为方式、饮食习惯、食管癌家族史等危险因素与西安和林州市食管癌发生的关系以及吸烟、饮酒与食管癌P53基因改变之间的关系。采用DNA序列测定技术对西安和林州市83份食管癌组织标本进行了p53基因 第四眼巨大学派士学位论文 第5外显子基因突变及其与食管癌环境因素之间关系的研究,为阐明食管 癌的分子致癌机制提供依据。 一、西安市与林州市食管瘤危险因素的Meta分析 按照我们制订的文献纳入和排除标准,经筛选后纳入Meta分析的文 献西安和林州市各有 5篇。西安市累计食管瘤病例 840例,对照 1084例; 林州市累计病例1244例,对照3855例。西安市食管癌危险因素的病例对 照研究中,有显著性意义的因素为吸烟(男性)、饮酒、食用酸菜、吃新 鲜蔬菜和食管癌家族史,OR。。分别为 2.63(二* 1~ 3.43)、L74(l* l~ 2.sl)、 1.27(1.03~1.%)、口46(0.35~o.61)和3.75(230~6.11),各OR。。显 著性检验结果P<0.05。吸烟的剂量效应分析显示,吸烟量<20支/日、> 20支/日的OR如分别为l.65和2.63,具有明显剂量效应关系。未发现喜 食热烫饮食、喝茶和食管癌发生的关系。林州市食管癌危险因素的病例对 照研究中,有显著性意义的因素为吸烟、饮酒、食用酸菜和食管瘤家族史, OR。。分别为 1.73 (.42~二.11)、l石3 (刀2~2石0)、1.58 (.07~二.34)、 1.对门.36~工15人各OR刘显著性检验结果w0.05。没有发现吃新鲜蔬 菜、喜食热烫饮食与食管癌发生的关系。 二、吸烟、饮酒与食管癌P53基因改变之间关系的Meta分析 纳入分析的14篇文献中,应用免疫组化方法检测P53蛋白(反映P53 基因突变)的文献吕篇,累积食管癌病例667例,P53蛋白高表达379例, 阳性率为56.8%。应用PCRSSCP、DNA序列测定技术的6篇,累计病例 382例,P53基因突变者206例,突变率为53.9%。 吸烟与P53蛋白高表达、P53基因改变(P53蛋白高表达十P53基因突 变)的OR。。分别为1.99 (.30~3刀6)、1石4 (.13~2.37),OR。。显著 性检验结果P<0,05。未发现吸烟与P53基因突变的关系。饮酒与P53蛋 白高表达、P53基因突变和 P53基因改变未见显著性联系中>0刀5人 一5一 第四旱区大学协士掌位论文 三、西安和林州市食管癌的3基因第5外显子突变及其与环境致癌因素之 间关系的研究 西安和林州市食管癌标本中/3基因第五外显子突变率分别为 14.3O“/42)和 18.6O①/43人两地突变率比较无显著性差异(X乙0.28, 尸一0.59人突变类型均以点突变为主。西安 6个突变位点中 4个为点突变, 2个为缺失突变;林州10个突变位点中9个为点突变,l个为插入突变。 西安市三个突变为A:*一G:C的置换,G:*一T:A和G:*一A:T各 1个;林州市突变大多发生在G:C碱基对,G:C—A:T的置换最多, 占 5/9,A:T—T:A的颠换占 3/9,G:C-C:G的占 1/9。 西安市的突变相对集中的发生在126~128位点,占4/6,林州市仅有 二例发生在该区域(2/l),但是二者相比未见显著性差异(Fisher确切概 率P司司2),可能与样本例数少有关。林州市突变位点比较分散,分布于 不同密码子,可能与该地区危险因素暴露的种类较多有关。 P53基因第 5外显子突变与食管癌主要危险因素的病例病例对照研究 结果显示,西安和林州市食管癌p53基因第五外显子突变与性别、年龄均 无关。西安市不经常食用新鲜蔬菜者P53基因第5外显子突变率为37.5%, 显著高于经常食用新鲜蔬菜者的8.8%(P<0刀5),0 R=R=6.20门对1~39厂)。 其余食管癌主要危险因素与P53基因第5外显子突变未见显著性联系 (P>0.05)。林州市食用酸菜者四3基因第5外显子的突变率38.5%,显 著高于不食用酸菜者的 17.l00<0.05人其OR值为5.63门.10~28.84人 未发现吸烟、饮酒、食管癌家族史和食用新鲜蔬菜与P53基因第5外显子 的联系(P>0刀5)。


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