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范德伍兹综合征致病基因的突变检测

王晓方  
【摘要】: 范德伍兹综合征(Van Der Woude syndrome,VWS,OMIM 119300)是一种常染色体显性遗传病。其特征是家族性下唇瘘复合唇裂或腭裂,1/4的患者伴有缺牙(Hypodontia)。在人群中的发病率为1~3/30000,遗传外显率为80~94%。 腘后翼状赘皮综合征(Popliteal pterygium syndrome,PPS,OMIM 119500)临床表现与VWS综合征极为相似,除VWS体征外,PPS患者还常有腘后翼状赘皮、并指/趾,外生殖器畸形等。 最近国外已在1q32-1q41区的IRF6基因找到VWS和PPS的致病突变,证实二者为等位突变引起的同一种遗传病。为了考察我国VWS和PPS患者的基因突变情况,本研究采用PCR和基因测序对4个VWS家系和1个PPS家系进行IRF6基因的突变检测,以期为进一步研究IRF6基因结构、功能和在牙齿、颌面发育的信号转导途径提供基础。 检测结果发现: 在VWS家系Ⅰ的第2密码子发现GCC>GTC(5C>T)的碱基变化,导致相应氨基酸出现A2V(丙氨酸>缬氨酸)的变化,该变化与患者表型呈一一对应关系; 在VWS家系Ⅱ的第6密码子发现CGC>TGC(16C>T)的碱基变 第四军医大学博士学位论文 化,导致相应氨基酸出现阶C(精氨酸>眯氨酸)的变化,该变化与患 者表型呈—一对应关系; 在VWS家系Ill的第379密码于发现T蝈>TGA(1137C>T)的碱基 变化,导致相应氨基酸出现W379X(色氨酸>终止码)的变化,该变化 与患者表型呈—一对应关系; 在VWS家系IV的第400密码子发现p>IGGO 98C>T)的碱基 变化,导致相应氨基酸出现M00w(精氨酸>色氨酸)的变化,该变化 与患者表型呈—一对应关系; 在PPS家系的IRF6基因编码区及其临近内含于未发现任何突变。 蛋白二级结构预测分析表明:以上基因变化均导致IRF6蛋白二级结 构发生改变,并可能影响IIW6重要的功能结构域DNA.结合结构域 (DNA七mding domain)和一个 SMIR结构域一Smad-干扰素调节因子 结合结构域(Smad-interfern regUlatory faCtor七indillg domain)的空问构 象。山于以上基因变化均为疾病特异性,并且在正常人群中不存在相同 改变,因此为致病突变。其中VWS家系1的AZV突变与国外报道相同, 而 R6C、W3 79X和 R400W为首次报道的新的致病突变。 VWS家系致病突变的发现从分子水平揭示了发病机制,为进一步研 究DIF6基因结构、功能和信号转导途径提供基础。


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