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癫痫发作相关的认知功能损害及其可能机制

徐格林  
【摘要】: 癫痫是一组反复发作的神经元异常放电所致的暂时性中枢神经系统功能失常的慢性疾病。十岁以前是癫痫的高发年龄段。流行病学调查及临床研究均证实发育阶段长期反复癫痫发作或癫痫持续状态均可损害学习、记忆、语言等认知功能。对于正在发育阶段的婴幼儿,癫痫发作除了直接导致认知功能损害外,频繁或持续的发作还可使中枢神经系统长期处在异常生理状态下,影响脑的功能发育并由此间接加重认知功能损害。另外,由癫痫发作引起的社会心理改变也会加重发育阶段的认知功能损害。这些继发于癫痫发作的认知功能损害有些在发作控制后可以有不同程度的缓解;而有些则难以恢复成为永久性损害,严重影响患者生活质量,加重社会负担。因此对于癫痫发作后可能出现的认知功能损害是患者家属和医师普遍关心的问题。 以往有关癫痫与认知功能的研究主要集中在临床方面。而癫痫发作后认知功能损害的神经生理和神经化学机制研究较少。最近有报道认为癫痫发作可导致海马及皮质等脑区突触重建、苔藓纤维芽孢形成和神经元新生等现象的发生,而癫痫发作后脑内神经递质及其受体的改变也有大量报道,这些改变在癫痫发病及改变神经元可兴奋性方面具有重要作用。另一方面,学习记忆等认知功能 第四军医大学博士学位论文 同样涉及到脑内相关部位有神经递质参与的突触重建等过程。因此有必要探讨 癫痫发作后脑内这些改变与认知功能损害之间的关系。 本研究以戊四氮诱导发作的大鼠癫痈模型为研究对象,探讨了不同发作年 龄对学习、记忆等认知功能的影响;分别采用放射状迷宫和水迷宫的方法对大 鼠癫痈发作后认知功能进行了评定;采用免疫组织化学方法探讨了大脑边缘系 统中一氧化氮—一氧化氮合酶州-NOS)水平在癫痫发作后认知功能损害过程中 可能发挥的作用;使用NO供体药物硝普钠探讨了改变脑内NO水平对发作后认 知功能损害的影响;采用Engel放射标记法对癫痈发作后脑内胆碱乙酚转移酶 (ChAT)的活性进行了测定,用Ellman酶促法对乙酚胆碱酯酶(AChE)的活性 进行了测定,分析了癫痈发作后认知功能损害与这两种酶活性的关系;探讨了 发育阶段反复癫痈发作对脑内毒章碱样胆碱能受体分布的影响及其与认知功能 的相关关系;从预防和治疗的角度出发,对发育早期补充胆碱对癫痈发作和对 认知功能可能具有的良性作用进行了评估并对其神经化学机制进行了初步分 析。 研究结果表明,成年期和发育期癫痈发作均可引起大鼠迷宫学习和记忆能 力下降。其中,幼年期癫痫发作对认知功能损害较为显著,而且其损害严重程 度具有年龄相关性。大鼠出生后7天开始反复癫痈发作所导致的认知功能损害 较出生后 14天、ZI天、28天开始癫痈发作所引起的认知功能损害更为严重。 这种认知功能损害的严重程度与发作后海马毒章碱样胆碱能受体的下调具有相 关性。成年大鼠癫痫发作后急性期海马和颜叶皮质中NOS阳性神经元数量明显 增加,同时用放射状迷宫测得大鼠空间学习和记忆能力下降,而发作前使用NO 前体药物硝普钠可以减弱发作后学习记忆能力的损害。出生前后经饮食给大鼠 补充胆碱可以提高海马和皮质胆碱乙酚转移酶的活性,同时降低动物癫痫持续 状态后认知功能损害的严重程度。 从这些结果中可以初步得出以下结论,癫痈发作后导致脑内海马等部位 5 第四军医大学博士学位论文 NOS异常增高,而这种增高引起NO水平上调又可加重癫痈发作。这种恶性循环 导致脑内特定部位内源性NO及其前体消耗殆尽,并由此引起发作后短期认知功 能障碍;幼年大鼠癫痈发作后认知功能损害存在一个易损时间窗,在这个时间 窗内的发作更容易导致认知功能损害,这一时间窗内认知功能易受损害可能与 发作影响了脑内边缘系统中毒章碱样乙酞胆碱能受体的发育有关:发育早期胆 碱补充能减轻癫痈持续状态所引起的认知功能损害,这一作用可能是通过提高 海马及皮质中胆碱乙酚转移酶的活性而实现的,胆碱补充可能通过底物对酶的 诱导作用引起海马和额叶皮质中胆碱乙酚转移酶活性的升高。这一结果可以为 临床预防或治疗癫痈发作后认知功能损害提供一些参考。 癫痈发作与认知功能之间的关系极其复杂,涉及到发育、生理、病理、社 会心理等诸多方面的影响因素。本文从神经化学这一角度对大鼠癫痈发作后认 知功能损害及其机制进行了初步探讨c由于方法学的限制,所得结论具有一定 局限性。例如对认知功能的测量动物和人类具有不同要求,人类更容易受到情 绪、情感和社会心理因素的影响。所以要将这些结果应用到人类身上,尚需大 量动物和临床研究。探讨癫痫与认知功能之间的关系,一方面可以为临床预防 或治疗与癫痫发作相关的认知功能障碍提供依据;另一方面也将为全面认识人 类认知功能的生理机制提供参考。


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