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卡维地洛对SHR心脏成纤维细胞增殖与胶原合成的影响及其调控机制的研究

张海涛  
【摘要】: 高血压病(EH)是一种常见的心血管疾病,可引起心、脑、肾等器官的损害及其相关疾病的发生和发展,严重危害人类身心健康。左室肥厚(LVH)是EH患者心脏受累最常见的病理表现,并被证实是加重冠心病、心力衰竭、脑卒中等心血管疾病的独立危险因素。因此,逆转LVH已成为高血压治疗的重要目标。心肌纤维化是高血压发病过程中左室重建的重要病理改变,心脏成纤维细胞(CFs)的增殖和其生物活性决定着心肌细胞外间质胶原的生成和降解,而最终影响心肌肥厚的发生与发展。卡维地洛是第三代β受体阻滞剂(βB),可同时阻滞β_1、β_2及α_1受体。现已证实,卡维地洛可逆转LVH,但是否与其抑制CFs增殖及胶原合成有关,目前尚不十分清楚。本研究以自发性高血压大鼠(SHR)和实验大鼠(Wistar大鼠)的CFs为实验对象,对比观察卡维地洛、比索洛尔及哌唑嗪对CFs增殖、胶原合成的作用,分析卡维地洛对增殖细胞核抗原(PCNA)表达的影响,研究NOS-NO系统活性与CFs增殖及胶原合成的关系,旨在探讨卡维地洛逆转心肌纤维化方面的分子生物学机制,为药物防治高血压LVH提供理论依据和新的思路。 本研究以胰酶消化、差速贴壁法培养的SHR及血压正常的Wistar大鼠CFs为实验模型,采用~3H-脯氨酸(~3H-Proline)掺入法测定胶原合成,~3H-胸腺嘧啶核苷(~3H-TdR)掺入法测定DNA合成,改良的四氮唑盐(MTT)比色法测定细胞数目。用南京建成生物工程研究所提供的NO及NOS测试盒进行NO含量及NOS活性的测定。免疫组织化学染色技术分析PCNA蛋白在CFs细 第四军区大学硕士学位论文 一 胞核的表达。动态观察:O)基础状态下SHR和WIStar大鼠CFs的细胞数目、 DNA合成及胶原含量和 NOSNO系统活性的变化特点;m卡维地洛对 CFS 增殖和胶原合成的影响;m卡维地洛对CFS NOS-NO系统活性的影响;*) 比索洛尔对CFS增殖和胶原合成的作用;*)派少噪对CFS增殖和胶原合成 的影响;的)卡维地洛对PCNA蛋白在CFS细胞核表达中的影响。 研究结果显示:门)在基础状态下,CFs朋。的’HProline掺入量、’H丁dR 掺入量及MTT法A。70值分别为11 96.8士对.SCpm、606刀士54.7Cpm、0.38士 0刀1,均明显高于CFsWu(79.4士61.ICpm、495.2士49.scpm、0.36士0*1),差 异非常的显著(均 P<0* 1)。(二)10-8-10’SM的卡维地洛作用 72h,WIStsr 大鼠组 CFs‘H-Proline掺入量分别为 716 *士50.3cpm、609.0士49.2 cpm、457.8 i44.7cpm和 408.2138.ocpm; SHR组分另为 1055.0士54.scPm、832.4士64.6 cpm、604.二士 39.7cpm和 480.8士 30.3cpm。同等浓度卡维地洛作用下,Wstar 大鼠组CFs’H-TdR掺入量分别为462.2士40.Icpm、388.二士35.ocpm、322.6 士32.7cpm和277.8上25.3cpm;SHR组分另为554对土52.ZcPm、452*土 35.gcpm、317二上36.Zcpm和 279石士24.7cPm。随着卡维地洛干预浓度的增 加,两组大鼠 3HProline及3H丁dR掺入量均呈递减趋势,较各自空白对照 组均明显减低,并具有统计学意义。臼)10”8~10”’M卡维地洛作用下,同各 自空白对照组门%)比较,Wistar大鼠组‘HIroline掺入率分别为 90对 士6.2%、76.8士6.0%、57.6士5.5%和51.4士4.9%;SHR组分别为88.0士4.5 %、69石士5.5%、50石士3.4%牙 40.2士2.3%。其中,10”‘M、10”’M卡维地 洛干预下,两组大鼠3HProline掺入率差异显著,并且有统计学意义(分别 P<O刀5、P<O刀1)。同等浓度卡维地洛作用下,同各自空白对照组门00%) 比较,Wistar大鼠组 3H丁dR掺入率分别为 93.6士&2%、78.4士 6.9%、65二 土6.7%和 56.4士5.2%,SHR组分别为gi *土8.4%、74*士6.2%、52.4士5.8 %和 46.of 4.3%。其中,10-‘M、10”’M卡维地洛干预下,两组大鼠切1dR 掺入率差异显著,并且有统计学意义(分别P叼.05、P叱.01人*门0-h0”’M 卡维他洛分别干预 24h、48h、72h,两组大鼠 CFS的 OD值均明显低于各自 的空白对照组,随着浓度及干预时间的增加,其作用逐渐增强。6)在基础状 ·3- 第四军区大学硕士学位论文 一 态下作用 72h,SHR组 CFs NO含量(66石上 3.5 u mol/L)及 NOS活性门 6.7 士0.7 U/ml)较 Wistar大鼠组(80.8士 6.2 u mol/L、29J土 2.IU/ml)降低非 常显著,并有统计学意义(均 P<0.of卜“门”’M卡维地洛作用 48h、72h,SHR 组 NO含量分别为 sl.4士4.In mol/L、gi石士4刀 u mol几,较各自空白对照组 (59.9士 3.in mol/L、66石士 3.5 u mol几)均明显增加,并具有统计学意义(均 P<0刀5)。10“’M卡维地洛作用 48h、72h,Wstar大鼠组 NO含量分男为 85河 士 1刁 u mol/L、93.4士 4.7 u mol/L,较各自空白对照组(78.6士 1.6 n mol/L、 80.8士6.2pmol几)均明显增加,并具有统计学意义(均P<0刀5)。作用Nh 时两组大


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