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IκB激酶在失血性休克继发急性肺损伤中的作用及山茛菪碱的干预研究

袁静  
【摘要】: 失血性休克(HS)是外科常见危重急症,继发脏器损伤是HS的重要并发症。急性肺损伤(ALI)常常在HS后的脏器损伤中最先出现,易发展为急性呼吸窘迫综合征,甚至多脏器功能衰竭,死亡率高达50%~70%。目前研究认为,肠源性内毒素血症是HS继发ALI的主要原因。IκB激酶(IKK)-β是核因子(NF)-κB活化的关键上游分子,主要作用是磷酸化降解NF-κB抑制因子(IκB),暴露NF-κB核定位序列,是NF-κB发挥基因转录调节功能的前提。NF-κB是一种广泛存在的快反应转录因子,可上调炎症因子的基因转录而引发炎症瀑布反应,诱导肺损伤。山莨菪碱是从唐古特山莨菪中提取出来的一种生物碱,具有多种生物学作用,尤其是山莨菪碱的细胞保护作用和抗炎作用倍受关注。本实验通过HS和内毒素(ET)双重打击制备动物ALI模型,观察肺组织中IKK-β的表达、NF-κB的活化情况以及支气管肺泡灌洗液(BALF)中NF-κB下游因子肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白介素-6(IL-6)的含量变化,探讨IKK-β在HS继发ALI的病理机制中的作用;同时观察山莨菪碱对ALI的保护效应,从分子水平探讨山莨菪碱的抗炎机理,证实 一 干预 IKK-NF-K B信号通路对防止 HS后 ALI的发生发展可能是一个有 效的途径,为临床HS后ALI的预防和治疗提供实验基础。 方法:健康成年家兔 45只,随机分为三组:正常对照组比组,15 只),模型组(M组,15只),山莫若碱治疗组叮组,匕只)。实验动 物经3%戊巴比妥钠耳缘静脉注射麻醉u0m叭g人行右侧股动脉分离插 管术,接三通用于监测血压、放血和复苏。快速放血诱发休克,15分钟 内使平均动脉压降至30mlnHg左右,维持该水平60ndn,回输全部失血 复苏,T组动物同时腹腔注射山苔若碱0mg/kg人 M组动物注射等量 生理盐水代替。60Inin后动物腹腔注射大肠杆菌脂多糖(LPS,O钻:B。, 10 u Wg人 C组动物不诱发休克,注射等量生理盐水代替 LPS和山莫奢 碱。各组动物分别于模型制备完毕后 Zh、6h、24h取材:全自动血气分 析仪检测动脉血氧分压0 \ 酶联免疫吸附试验检测BALF上清中 TNF a和 IL-6的含量;原位杂交和免疫组织化学方法结合图象分析分别 检测肺组织 IKK一 BmRNA、NF-。B p65蛋白表达、分布及相对含量; 苏木精一伊红染色光学显微镜下观察肺组织病理变化。 结果:①HS和ET刺激后,M组动物PZOZ迅速降低,6h降至最低 水平7二1上1.18 ea,24h仍维持在9.32土0.95 kPa,与C组比较均有明 显差异(P叼刀1,*<0刀5人T组动物P acaO。下降明显减轻,6h达到最值 9二5土0。90 wa,但明显高于同时点M组(P<0刀5),24h基本恢复至正 常水平(P>0刀5)。②HS和ET刺激后,M组各时点动物肺组织均出现 不同程度的炎症反应,6h炎症反应最为严重。T组动物肺组织炎症反应 明显减轻。③HS和ET刺激后,BALF中TNF-日的含量迅速升高,Zh 即达峰值0.147士0.015 n咖l,6h下降至0.098土0.olong/ffil,与C组 比较均有显著差异(P<0刀1),24h基本恢复到正常水平(尸>0.05);1*-6 的含量在刺激后缓慢升高,6h达到峰值o 118士0.013ng/thl,24h降至 -5- 一 0.094士0.0*n咖1,与C组比较均有显著差异(P<0.01)。经山度若碱 治疗后,其含量均有下降,分别在Zh和6h下降最为显著,与同时点M 组比较均有显著差异(P<0刀1)。④IKK一plnRNA原位杂交阳性产物呈 棕黄色颗粒,分布于细胞质中;正常对照组肺组织中IKK一plnRNA呈 微弱阳性表达。图象分析显示,在HS和ET刺激后,肺组织中IKK.6 InRNA阳性产物的相对含量迅速增加,6h达到峰值 0.200土 0刀 19,24h 降至0刀76土0刀10,与C组比较均有显著差异(P<0刀1);经山莫著碱治 疗后,其相对含量依然高于C组(P<0刀1,P< 0刀5人 但与M组比较有 明显下降(P<0.of人⑤NF K B p65免疫组化阳性产物呈棕黄色颗粒,位 于细胞核或评细胞质中。HS和ET刺激后Zh,细胞质和细胞核中均可 见到较多棕黄色颗粒;6h点阳性产物主要位于细胞核内;24h棕黄色颗 粒主要位于细胞质中;正常对照组肺组织中 N’F几 B p65呈弱阳性表达, 位于细胞质中。图象分析显示,M组动物肺组织中 NF心 B p65阳性产 物的相对含量明显增加,6h达到峰值0.16po0.0I7,24h仍维持在较高 水平0.09土0刀09,与C组比较均有显著差异(P<0刀1);经山莫若碱治 疗后,其相对含量依然高于C组(P<0刀1),但与M组比较有明显下降 (P<o.01,P<0刀5)。 结论:①M组动物肺组织中 IKK小 MA的表达、MJ B p65 的活化以及BALF中TNF-a、IL-6的含量均明显增加,并与肺组织炎症 反应程度、PaO。降低程度相关;IKKplnRNA的表达和 NF儿 B p65的 活化在HS、ET刺激后Zh即达较高水平,6h达到峰值,ITNF-a的释放 高峰在Zh,而IL.6的释放高峰在6h,并同时伴有严重的肺组织炎症反 应。提示机体受到 HS和 ET刺激后,可增加 IKK-p的表达,促进NF- 。B的活化和核移位,从而上调 TNF-口和 IL-6的基因转录;INI7-口作 为细胞因子网络的启动因子,


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