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中药双甲五灵冲剂/胶囊抗肝纤维化治疗机制的研究

谢玉梅  
【摘要】: 肝硬化是严重危害人类健康的常见病之一,其病理学基础是肝纤维化,后者是各种损肝因素(如肝炎病毒等)所致慢性肝病发展为肝硬化的病理过程。延缓或防止慢性肝炎肝纤维化的进展,将有助于治疗数以万计处在病痛折磨中的患者。遗憾的是迄今为止,尚无治疗肝纤维化高效、低毒、理想的药物。 近十年来,有关肝纤维化发生机制的研究已取得了较大进展。肝纤维化是慢性肝病病程进展的一个主要环节,病毒、肝细胞损伤、炎性因子等是启动环节,由此激活肝星状细胞(HSC),促使肝纤维化的发生发展,最终导致肝硬化。所以慢性肝炎抗肝纤维化治疗应从消除病因、抑制炎症、保护肝细胞、阻止纤维生成、加强纤维降解等方面着手,有望防治肝纤维化和肝硬化。 祖国医学宝库为慢性肝炎肝纤维化的治疗研究提供了契机,发扬祖国医学传统,应用现代医学研究技术寻找有效可行的治疗慢性肝炎肝纤维化药物,是现代中医中药学、肝病专业领域研究的热点之一。中药“双甲五 第四军医大学硕士学位论文 灵冲剂/胶囊”系在“五灵丸”的基础上根据中医药理论辩证论治,辅以 活血、软坚散结等药物组方而成。本课题从细胞及动物模型的建立入手, 应用自制中药“双甲五灵冲剂/胶囊”,并与国内、外抗肝纤维化有效的 药物做对照,按现代医学技术生产,从细胞及分子水平上证实中药复合制 剂抗肝纤维化的作用环节及寻找肝纤维化逆转的实验证据,为临床应用提 供有力的实验依据。 本课题的具体研究内容: l、建立一种可靠、科学的肝纤维化动物模型,使之形成肝纤维化与人类 肝纤维化在病理改变及病程等方面尽可能相似。 2、以动物模型为研究对象,从细胞、蛋白和基因表达不同角度、不同层 次上系统地研究肝纤维化降解的分子机制,了解中药作用环节,寻找中药 抗肝纤维化的实验证据。 3、据中医中药理论及现代医学肝纤维化发生机制,筛选出一个全新的中 药复合方剂,制成中药冲剂/胶囊,以肝功能生化、肝纤维化指标、病理 检测及电镜等为考核指标,设相应对照进行临床与实验研究。 4、通过临床多中心临床研究,总结出行之有效的抗肝纤维化的临床治疗 方案。 主要结果及结论 1、通过动物试验证实,双甲五灵冲剂具有预防及治疗肝纤维化的作用, 其机制可能是通过: ①电镜观察可见秋水仙碱组及复方鳖甲软肝片组均可见激活的HSC,以 秋水仙碱组为著;而双甲五灵冲剂组中未见到激活的HSC,由此可见,双 甲五灵冲剂可能具有抑制肝星状细胞活化,减少ECM的生成及TIMP分 泌,使得**P对**P的抑制作用减弱,从而促使**M的降解: ②免疫损伤性肝纤维化大鼠在造膜结束后肝组织纤维化程度呈进行性加 第5 页 第四军医大学硕士学位论文 重之趋势,光镜所见*MP.l和 TIMP-2 mRNA及蛋白呈强阳性表达,以 造膜结束后3mo为著;经双甲五灵冲剂治疗3m。后,TIMP.1和TIMP.2 mANA及蛋白表达与模型组相比均明显降低,提示双甲五灵冲剂具有抑 制 TIMP*和 TIMP上 mRNA和蛋白的表达,从而降低对 MMPs的抑制, 有利于MMPS对ECM的降解; ③应用双甲五灵冲剂治疗3mo后的大鼠与模型组相比,I、Ill型胶原 mRNA及蛋白表达均减弱,因此,双甲五灵冲剂可能具有加速I、Ill型 胶原的降解,抑制其生成及沉积的作用; 2、双甲五灵胶囊用于临床,根据临床观察的各项指标,双甲五灵胶囊具 有: ①能较快消除临床症状,改善临床体征; ②能显著降低肝功的 ALT和 AST; ③在降低肝纤维化指标方面,如降低HA、C N、LN、PClll等作用显著; ④该药具有降低门静脉压力、回缩脾脏之功效。 与对照组相比,双甲五灵胶囊在改善症状、保肝、降酶方面明显高于 鳖甲软肝片,而在抗肝纤维化及回缩脾脏方面与鳖甲软肝片基本相同。 双甲五灵胶囊的二大特点 ①保肝作用 双甲五灵胶囊是在“五灵九”基础上辅以活血、软坚散结之 中药,所以,双甲五灵胶囊具有较好的保肝(降酶、退黄)作用是本方剂 的第一特点。 ②阻断纤维的生成、促进纤维的降解 由于肝纤维化形成的第一步是炎症 刺激,双甲五灵胶囊是在五灵丸肯定的抗炎基础上,加强了活血化瘀、软 坚散结之中药成分,这样不仅可以阻断纤维的生成,而且又促进纤维的降 解,这是本方剂的第二大特点。 3、免疫性肝纤维化大鼠模型是目前评价抗肝纤维化药物疗效较好的模型 第6页 第四军医大学硕上学位论文 之一。免疫诱导型与毒素诱导型大鼠肝纤维化模型比较结果如下: 门)免疫性肝纤维化大鼠模型组具有: ①病理损害在造模结束后有逐渐加重之趋势,以造模结束后l~3月为 主: ②模型持续时间长,最长可达363天; @TIMPI和 TIMP工蛋白及mRNA表达强度高,持续时间长; ④I、Ill型胶原蛋白及mRNA表达强度高,持续时间长; ⑤经过改良后动物死亡率低等特点。 (2)四氯化碳造模法具有: ①病理损害形成快而重


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