AD和AA反应中可回收和重复使用的小分子手性配体的设计、合成及其应用

【摘要】： 锇催化的烯烃不对称二羟基化(AD)和不对称氨羟基化(AA)反应是制备手性邻二醇和β-氨基醇的有效方法，在有机合成及药物合成中有着重要作用。在手性催化反应中，手性配体是不对称诱导的手性源，控制着反应的立体化学过程。因此，手性催化反应的关键是手性配体的设计与合成。该反应所用的催化剂是由四氧化锇与手性配体配位形成的。由于手性配体及锇化合物价格昂贵，使其工业应用受到限制。为了解决这一问题，科学家探索了多种回收手性配体和四氧化锇的方法。主要的方法是将配体负载于有机高聚物或无机载体上，反应结束后将其从体系中分离，达到回收的目的。其中可溶性高聚物负载配体将易于回收的优点与均相催化的高活性相结合，得到了较高的催化活性和立体选择性。但是，负载配体合成十分繁琐，并且回收配体时加入乙醚的量很大，不利于大规模工业化生产。匡永清报道了一种可回收的小分子手性配体，重复使用4次均表现出很高的立体选择性和化学产率，且配体易于回收，加入乙醚量小。本文所说的小分子并不是通常人们所说的NO、CO和CO_2等小分子，而是相对于大(高)分子而言，这些手性配体是小分子(FW＜1000)。本研究以合成价廉、简单、高效的可回收和重复使用的小分子手性配体为目标，完成了以下工作： 1、两种可回收和重复使用的小分子手性配体的设计与合成 (1) 通过四步反应合成手性配体1。在N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中以3，6-氯哒嗪为桥联基与奎宁(QN)及二氢奎宁(DHQ)在NaH下 第四军医大学硕士学位论久 作用，生成物在偶氮二异丁睛(AIBN)存在下与琉基乙醇进行自由基加 成反应，进而在四氧化饿催化下，用N-甲基功八氧吗琳(NMO)将硫醚氧 化为相应的矾。生成了金鸡纳生物碱衍生物配体1。 (2)通过两步反应合成手性配体2。在双N-二甲基甲酞胺中以3，6- 二氯哒嗦为桥联基与奎宁在NaH的存在下反应，进而将奎宁的端基双键 在四氧化饿催化下，用N-甲基一N-氧吗琳作氧化剂进行双轻化反应，生成 了金鸡纳生物碱衍生物配体2。 2、可回收小分子手性配体的评价 将配体1和2在叔丁醇/水体系中分别催化多种烯烃的AD反应以及 将配体2在丙酮/水体系中催化/又种烯烃的AD反应。反应结束后，通过 萃取、沉淀和过滤对配体进行回收。还将配体1和2分别用于四种烯烃的 AA反应。用手性高效液相色谱法测定产物的对映体过量值(ee值)。根 据实验结果可得出以下结论: (1)配体1和2在叔丁醇/水体系中催化多种烯烃的AD反应，均 表现出很好的立体选择性(85一99%ee)和化学产率(74一91%)。 (2)配体2在丙酮/水体系中催化/又种烯烃的AD反应，非链端烯 烃的立体选择性(80一99%ee)明显优于链端烯烃(51一62%ee)(对氯苯乙 烯除外)。 (3)以肉桂酸乙酷为AD反应底物，对配体1和2在叔丁醇/水体 系中进行回收及重复使用实验，在按首次用量的30%补加四氧化饿的情况 下，重复使用4次，产率及ee值无明显变化。但是配体的回收率不高 (67一77%)。 (4)以反式一二苯乙烯为AD反应底物，对配体2在丙酮/水体系中 进行回收及重复使用实验，在按首次用量的30%补加四氧化饿的情况下， 重复使用9次，均得到很好的化学产率(88一92%)及光学产率(99%ee)。 (5)将配体1和2分别用于四种烯烃的AA反应，化学产率43一67 %。对肉桂酸醋类反应底物虽有很好的立体选择性(96一99%ee)，但是其 区域选择性差(两个区域异构体)。对端烯的区域选择性好，但立体选择 第四军医大学硕士音位论久 性差(73一80%ee)。 3、将配体1用于AA反应合成了紫杉醇C13片段 以反式肉桂酸异丙醋为原料，N-嗅代苯甲酞胺为氧化供氮试剂，在配 体1存在下进行饿催化的不对称氨轻化反应，得到紫杉醇C13片段。产物 的光学纯度为98%，产率为39%。反应结束后，可以通过加少量乙醚， 沉淀回收配体。 4、将AA反应产物用于CZ一对称的手性双嗯哇琳配体的合成 (1)将L一苯甘氨醇与5一硝基一1，3一苯二甲酞氯在THF中作用，进而在 SOCI:存在下环合，得到手性双嗯哇琳配体3，产率66%。 (2)将L一撷氨醇与5一硝基一1，3一苯二甲酞氯在THF中作用，进而在 SoCI:存在下环合，然后加Na0H调pH值，得到手性双德哇琳配体4， 产率35%。 (3)将手性双德哇琳配体4用于氢硅烷化反应，在[灿(C OD)Cll:和 二苯基硅烷存在下将苯乙酮还原成1一苯乙醇。产率67%，光学纯度99%。 O Ho一i详二军 Me。、今扣松。Me 1 .ZHCI