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潜手性烯烃催化不对称氨羟化反应研究

程司堃  
【摘要】:手性β-氨基醇和手性邻二醇在有机合成中具有重要的用途。它们是理想的手性合成砌块,可用于合成紫杉醇、美托洛尔、普萘洛尔、沙丁胺醇和氨基酸等多种手性药物。一般制备手性β-氨基醇和手性邻二醇需经多步反应,而Sharpless报道的催化不对称二羟化(AD)反应和不对称氨羟化(AA)反应,在手性锇催化剂的存在下,通过一步反应就可将潜手性烯烃直接转变成手性邻二醇或手性β-氨基醇类化合物。Sharpless因此分享了2001年诺贝尔化学奖。 目前AD和AA反应虽然可以通过一步反应得到手性化合物,但很少用于手性β-氨基醇和手性邻二醇的大规模制备。其主要原因是一方面AA反应复杂,所适用的烯烃底物有限,而且常常伴随有副产物生成,使得目标产物的分离和纯化相对困难;另一方面AD和AA反应使用的催化剂由手性配体和OsO_4配位形成,而手性配体和OsO_4价格昂贵,且OsO_4毒性大,大规模生产受到限制。 因此,为满足生命科学和制药领域对大量手性化合物的需求,近年来不对称催化反应研究工作者致力于优化反应条件;研究新型高效且价格低廉的手性配体及其催化剂体系;有效回收和重复使用过渡金属配合物手性催化剂,努力实现不对称催化合成工业化。 第四军医大学博士学位论文 本课题主要从以下四方面开展了研究工作: 一、首次合成了“二聚体”金鸡纳生物碱衍生物配体(QN)ZAQN 并用改进的方法合成了手性配体(DHQD)ZPYDz,在选择的 氧化一供氮试剂存在下,率先将三个配体(QN)ZPHAL、 (QN)ZAQN和(DHQD)ZpYDZ应用于一系列潜手性烯烃的 AA反应,研究了配体对烯烃AA反应化学、区域和立体选 择性的影响;扩展了(QN)ZPHAL在AA反应的底物范围,首 次应用于四种肉桂酸甲醋的反应,立体选择性为92一99%ee。 二、研究了在手性配体(QN)ZPHAL存在下改变反应介质对苯乙 烯AA反应化学产率和立体选择性的影响。 三、设计并率先合成了可溶性高聚物负载手性配体 QN一AQN一OPEG一OMe,并用于一系列烯烃的AD反应,研究 了反应活性以及配体的可回收和重复使用情况。 四、将可回收和重复使用的高聚物负载手性配体 QN一AQN一OPEG一OMe应用到临床常用药美托洛尔(商品名: 倍他乐克)手性中间体的首次不对称合成,取得了令人满意 的结果。 本论文包括六部分: 第一部分:(QN)ZPHAL一050;催化芳香链端烯烃和 反式肉桂酸酷的AA反应 1、手性配体(QN)ZPHAL的合成 以奎宁和l,4一二氯一2,3一二氮杂蔡为原料经亲核取代反应生成 (QN)ZPHAL,化学产率为72%。 2、(QN)ZpHAL一050;催化烯烃AA反应研究 在正丙醇:水(l:l)的介质中,当底物/配体/KZOsOZ(OH)4/N- 氯代氨基甲酸节酷物质的量之比为1:0.05:0.04:3 .1时,反应体系 不仅具有单一的化学选择性,而且区域选择性也很高,主产物均 第四军医大学博士学位论文 为节胺。反应产率为48一76%。所得AA产物中,最低的光学纯度 为85%ee,最高的可达99%ee以上。 将正丙醇和水的比例增加到1.7:1,苯乙烯的AA反应产率从 48%提高到57%,而且产物的光学纯度由85%增至93%ee。 第二部分:(QN)ZPHAL一050;催化反式肉桂酸甲酷的AA反应 研究了反式肉桂酸甲酷在(QN)ZPHAL一050;催化剂催化下AA 反应的化学、区域和立体选择性。在相似的实验条件下,对五种 肉桂酸甲醋类底物的立体选择性优秀(92一99%ee),化学产率为 52一70%。对氯肉桂酸甲醋AA产物的ee值大于99%,化学产率为 70%。反应的主产物均为节胺,这是由于肉桂酸甲酷中的苯环与配 体一050;配合物中配体的甲氧基哇琳结合腔之间存在偶极一偶极相 互作用,有利于氮原子加成到节基碳上。 第三部分:(QN)ZAQN一050;催化反式肉桂酸甲酷的AA反应 1、手性配体(QN)ZAQN的合成 以奎宁和1,4一二氟葱醒为原料,经过亲核取代反应生成 (QN)ZAQN,化学产率为85%。 2、(QN)ZAQN一0504催化烯烃AA反应研究 在正丙醇/水(1:1)的溶剂体系中,当底物/配体 服20502(OH)4/N-氯代氨基甲酸节酷的物质的量之比为 1:0.05:0.04:3.1时,手性配体对五种底物的立体选择性优秀,ee 值均大于90%,化学产率为50一70%。配体在对甲基肉桂酸甲醋的 AA中立体选择性最高,产物的光学纯度为96%ee。与配体 (QN)ZpHAL相比,(QN)ZAQN一050;催化剂在肉桂酸酷类底物的 AA反应中,区域选择性相反,产生的主产物为节醇。对甲基肉桂 酸甲酷的AA反应区域选择性最好(节醇:节胺二98:2),这可能 第四军医大学博士学位论文 是由于底物烯烃在与饿一配体配合物亲电加成的方式与 (QN)ZPHAL相反,但具体的作用方式还有待进一步研究。 第四部分:(DHQD)ZpYDZ一050;催化芳香链端烯烃和 反式肉桂酸酷的AA反应 l、手性配体(DHQD)ZpYDZ的合成 用NaH作为碱,以二氢奎尼定和3,6一二氯哒嗦为原料,经过 亲核取代反应生成(DHQD)ZPYDZ,化学产率为78%。与文献方法 相比,反应条件温和,产率高。 2、(DHQD)ZpYDZ一050;催化烯烃AA反应研究 在正丙醇/水(1:1)的溶剂体系中,当底物/配体 /K20soZ(oH)4/N-氯代氨基甲酸节醋的物质的量之比为 1:0.08:0 .06:3.1时


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