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单克隆抗体治疗HFRS患者血清中鼠IgG及抗鼠抗体的检测

杨文涛  
【摘要】:肾综合征出血热(HFRS)是由汉坦病毒引起,由鼠类等传播的一种急性病毒性传染病,临床上以发热、出血和急性肾功能损害为主要特征。中国是世界上HFRS疫情最严重的国家,流行范围广、发病人数多、病死率较高,目前尚无特异有效的治疗方法。 本室前期已获得多株对HFRS病毒有高中和活性和血凝抑制活性,且对HFRS病毒感染乳鼠具有良好保护作用的鼠源性单克隆抗体(单抗)。在此基础上,本室与武汉生物制品研究所合作将其制成注射用制剂(“抗肾综合征出血热病毒单克隆抗体注射液”),该制剂已于2000年经国家食品药品监督管理局批准进入临床研究。 为了解抗HFRS病毒单抗制剂治疗HFRS患者后在人体内血药浓度的变化以及抗鼠抗体的产生情况,本研究首先分别建立了检测人血清中鼠IgG的ELISA夹心法及检测人血清中抗鼠抗体的ELISA间接法。通过最适包被浓度、最适酶标抗体浓度、最佳封闭物等实验条件的选择,优 第四军医大学硕士学位论文 化了实验检测系统。通过取代试验和/或阻断试验证明建立的两种方法均 具有很强的特异性;对血清中鼠IgG的最低检测浓度为Ing/mL,对抗鼠 抗体的最高检测效价为1:6400;两种方法检测结果的日内变异系数(CV) 均小于10%,日间CV均小于巧%。用上述两种ELISA方法分别检测了 抗HFRS病毒单抗制剂二期及三期临床试验中69例HFRS患者的血清共 165份(每例患者静脉注射单抗制剂10mg)。结果观察到单抗(鼠IgG) 血药浓度在用药后卜3天组最高,平均为1.04士0.84m留L,随后迅速下降, 6一10天组平均浓度为0.21士0.21 mg/L,而用药12天以上组绝大多数已测 不到,血浆清除半衰期为2.03天。单抗治疗HFRS患者血清中抗鼠抗体 主要产生在用药12天以后,阳性检出率为78.0%,平均效价为1:557。上 述研究结果提示,抗HFRS病毒单抗在患者体内血药浓度的降低是其自 然代谢的结果,而抗鼠抗体的产生并不是主要原因。


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