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硼中子俘获疗法与γ射线照射治疗胶质瘤的研究

曹锐峰  
【摘要】:硼中子俘获疗法(boron neutron capture therapy, BNCT)是一种新型的放疗方法,其关键因素包括硼携带剂和热(超热)中子束。对二羟苯基丙氨酸硼(p-dihydroxyborylphenylalanine,BPA)是通过美国食品及药物管理局(Food and Drug Administration,FDA)认证可用于临床试验的两种硼携带剂之一,然而,其胶质瘤选择性的机理尚不清楚。在本课题中,我们研究了胶质瘤细胞摄取BPA的变化规律,以求进一步阐明BPA的胶质瘤选择性作用机制,并在此基础上,采用BPA作为硼携带剂,西安铀氢锆核反应堆作为中子源,进行C6胶质瘤细胞辐照实验,观察BNCT对瘤细胞体外生长的作用,并探讨其作用机理。 放射疗法用于治疗脑肿瘤已经有80多年的历史,胶质瘤的放射生物学研究将有助于人们制定新的放疗策略,减少肿瘤复发和放疗并发症。我们应用单次大剂量Co~(60)-γ射线照射,建立了γ射线诱导C6和SHG-44胶质瘤细胞凋亡的生物模型,并进一步研究γ射线对胶质瘤细胞周期的影响及其机理。 本课题分为四个部分:1.胶质瘤细胞系摄取BPA的实验研究;2.硼中子俘获疗法对体外培养C6胶质瘤细胞的作用:3.γ射线照射对体外培养胶质瘤细胞的影响;4.γ射线对胶质瘤细胞增殖作用及其机理的初步研究。 一、胶质瘤细胞系摄取BPA的实验研究:目的探讨孵育时间、细胞生长状态和细胞周期对胶质瘤细胞摄取BPA的影响。方法 将处于对数生长期的 第四军医大学硕士学位论文 c6,BT-325和sHG44胶质瘤细胞和大鼠星形胶质细胞在含BPA(10B浓度 50林动间)的培养液中分别培养4h,sh,1 Zh,16h,20h和24h后采用感应 祸合等离子体原子发射光谱(谊曲忧d couPle plasmaato而。~sionSPeCtI’O- sc0Py,ICP~AEs)法测定细胞内硼的含量。将对数生长期和平台期的C6细胞 分别培养在上述培养液中,培养sh、16h和24h后,以ICP~AES法测定细胞 内硼的含量。细胞孵育24h后流式细胞术分选6夕Gl和GZ/M期的细胞,分别 测定不同周期细胞内硼的水平。结果3种胶质瘤细胞在每个检测时间点的硼 含量均显著高于胶质细胞(尸0 .01)。对数生长期C6细胞在每个检测时间点的 硼浓度均显著高于平台期伊0.01)。3种胶质瘤细胞GZ舰期硼含量比G议GI 期明显增高护切.05),而星形胶质细胞两期差异则不明显。C6、SHG月阵和 BT-325细胞与星形细胞G汉GI期的硼浓度比分别为1 .46、1 .51和1 .40,G沪M 期的硼浓度比分别为3 .65、3.%和3、76。结论胶质瘤细雕乒寸BPA的摄取能 力更强。有丝分裂的过程可以加强胶质瘤细胞对BPA的吸收。胶质瘤细胞对 BPA的特异性摄取主要存在于有丝分裂GZ彻期。 二、硼中子俘获疗法对体外培养C6胶质瘤细胞的作用:目的观察硼中子 俘获疗法对体外培养C6细胞的作用并探讨其机理。方法辐照试验细胞分为 未照射对照组、Y射线4伪对照、Y射线8伪对照、反应堆对照、BNCT4御 和BNCTS伪组。四甲基偶氮哇蓝(me创面aZDlyl tetr出幻五切的,Ml,I,)法测定 辐照后1科h内各组细胞生长曲线。光镜、荧光显微镜、电镜观察BNCT后细 胞形态学改变,提取细胞基因组DNA进行琼脂糖凝胶电泳,流式细胞术检钡l 细胞凋亡率,克隆形成试验测定细胞存活分数。结果BNCT组细胞早期即出 现凋亡的典型形态学改变,电泳可见DNA梯形条带。BNCT4伪和8伪组 细胞生长抑制作用显著强于等剂量的下射线对照组护切.01)。BNCT 4Gy和8 Gy组处理后48h凋亡率分别为63 .2%和88.3%,显著高于各对照组伊切.0l)。 BNCT4伪和8伪组存活分数均小于0.01%,显著低于各对照组护切.01)。 结论与Y射线照射相比较,BNCT对于体外生长的C6胶质瘤是一种高效的治 疗方法,具有较高的相对生物学效应,其作用是通过诱导C6细胞凋亡而实现 的。 4 第四军医大学硕士学位论文 三、co印叮射线照射对体外培养胶质瘤细胞的影响:目的建立丫射线诱导 胶质瘤细胞系c6和sHG川阵凋亡的生物模型,阐明Y射线杀伤瘤细胞的剂量 效应关系和时间一效应关系,分析丫射线照射对胶质瘤细胞周期的影响。方法 印co详射线对对数生长期的c6和sHG书细胞进行单次照射,设立对照组,4 Gy,SGy,16Gy,32Gy和64Gy组。流式细胞术测定16Gy照射后不同时 间和不同剂量照射后48h瘤细胞坏死率、凋亡率及照射后48h胶质瘤细胞周 期分布的改变。结果不同剂量Y射线照射均可诱导C6和sHG训阵细胞凋亡。 随着16Gy照射后时间的延长,两种细胞凋亡率逐渐提高,6h后各时间点细 胞凋亡率均显著高于对照组(P0 .05)。两种细胞照射后48h凋亡率与24h相比 显著增高护0.01)。48h后各个时间点的凋亡率与48h相比,无显著差异 (介0.05)。随着照射剂量的增加,照射后48h两种细胞凋亡率均逐渐增高,显 著高于对照组护切.0l),但32Gy以上剂量照射后细胞凋亡率趋于稳定。在 各种照射剂量下,两种胶质瘤细胞坏死率与对照组相比均无显著差异 (P0.OS)。两种细胞G夕Gl期的细胞比例与照射剂量呈正相关(对C6细胞, 相关系数为0.9126;对SHG书细胞,相关系数为0.5344)。S期的细胞比例与 照射剂量呈负相关(对C6细胞,相关系


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