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尼莫地平水凝胶微球的制备及其缓释作用研究

李欣  
【摘要】:目的 研究尼莫地平水凝胶微球的制备工艺,考察其在体外及体内的释药特性,为研制各方面性能优良的尼莫地平缓释微球制剂奠定基础。 方法 (1)选用W/O型乳化分散法制备微球,选择搅拌速度、交联剂用量、聚合物浓度、乳化剂用量、油/水比5个因素作为考察对象,每个因素各取4个水平,以水凝胶微球的成球情况及微球之间不粘连程度作为评价指标,通过L_(16)(4~5)正交设计实验优化水凝胶微球的制备工艺,并在电镜下观察微球形态。高效液相色谱法(HPLC)测定微球的载药量。(2)50.0mg尼莫地平水凝胶微球置于100mLpH6.8磷酸盐缓冲液(含0.5%十二烷基硫酸钠)中,于37℃恒温振荡水浴中进行体外释放度实验。分别在40,80,160,240,360,600min取样,并立即补充同体积的新鲜释放介质,HPLC法测定微球的累积释药量,分别用零级动力学方程、一级动力学方程及Higuchi方程对累积释药率进行拟合。(3)Beagle犬分别吞服尼莫地平普通片(含尼莫地平20mg)及尼莫地平水凝胶微球胶囊(含尼莫地平14mg),分别在给药后0,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,3.0,4.0,5.0,6.0,8.0,10.0, 第四军医大学硕士研究生学位论文 面亩亩目亩亩亩口亩亩亩亩亩亩.. 12.oh,于犬前腿部静脉采集血液标本,肝素抗凝,离心得血浆, 加入内标溶液及碱化液,混匀,血浆用乙醚提取两次,分离有机 相,待其挥干后用50“L甲醇复溶,HPLC法检测血浆中的药物 浓度。采用3P97药代动力学软件分析血药浓度一时间数据,计算 药代动力学参数。 结果(1)5个因素对微球制备工艺有不同程度的影响,从大到 小依次为交联剂用量乳化剂用量聚合物浓度搅拌速度水/ 油比。经过工艺优选制得的尼莫地平水凝胶微球,球形度较好, 表面较光滑,载药量为(1.40士0.27)%。(2)缓冲盐介质中尼莫地 平HPLC检测的色谱条件如下,分析柱:C,:反相柱(250 mmX4.6 mm,spm),流动相组成:甲醇:水=50:20(v/v),流速:lmL·min一’, 检测波长:237nm。尼莫地平标准曲线的回归方程为:Y-一 0.0195+o.ool3x,厂一0.9997,线性范围0.4一1.opg·mL一’。体 外释药结果表明,尼莫地平水凝胶微球在40min、1 60 min和360 min的累积释放率达到24.68%、55,25%和84.74%,一级动力学 方程及Higuchi方程均能较好的对其体外累积释放率进行拟合。 (3)血浆中尼莫地平HPLc检测的色谱条件如下,分析柱:C,,反 相柱(250 mmX4.6mm,5“m);流动相组成:甲醇:水=83:17, 流速:lmLmin一’,检测波长:350nm。在选定的色谱条件下,尼 莫地平与血浆内源性干扰物质可达到基线分离。尼莫地平标准曲 线的回归方程为:Y=O,0171+0.0016X,r=0.9995,线性范围 0.01一0.5 0 gmL一’。尼莫地平普通片及尼莫地平水凝胶微球在 Beagle犬体内的过程符合一室模型,药动学参数K。分别为(0.571 士0.156)h一’与(0.369士0.037)h一’,Trna、分别为(x.125士0.25)h 与(2.75士0.29)h,ema、分别为(246.92士51.49)ng·mL“’与 (115.73士19.49)ng·mL一’,MRT分别为(2.523士0.635)h与(4.312 士0.2 10)h。以尼莫地平普通片为参比制剂,尼莫地平水凝胶微 球的相对生物利用度为(103.02士10.40)%。经配对t检验分析, 第四军医大学硕士研究生学位论文 两者的药动学参数Tma、及MRT均有显著性差异(P0.05),尼莫 地平水凝胶微球的达峰时间滞后于普通片约1.6h,体内平均滞 留时间延长约1.sh,K。显著降低,仅为普通片的三分之二。 结论(l)w/O型乳化分散法制备微球的工艺稳定可行,制得的 尼莫地平水凝胶微球形态良好,粒径分布均匀。(2)本课题所建 立的分析方法具有准确、快速、简便、灵敏的特点,适用于尼莫 地平制剂的质量监测及药代动力学研究。(3)体外释药结果及体 内药代动力学研究结果均表明,尼莫地平水凝胶微球具有较明显 的缓释特性,其有可能成为一种有应用前景的口服尼莫地平缓释 制剂。


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