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PI-3K抑制剂LY294002联合紫杉醇对卵巢癌裸鼠移植瘤的治疗作用的初步研究

王肖男  
【摘要】:卵巢癌是妇科恶性肿瘤中病死率最高的肿瘤。近十年来,随着肿瘤细胞减灭术和化疗水平的提高,卵巢癌患者的生存率有所提高,但由于缺乏有效的早期诊断和治疗方法,其预后仍然很差。紫杉醇(Paclitaxel,商品名Taxol)是一种天然抗肿瘤药物,在卵巢癌的治疗中被用作一线化疗药物,然而,它与其它化疗药物一样,也具有耐药性及不良反应,限制了给药剂量及化疗效果,因此探索新的治疗方案非常必要。近期研究表明,磷脂酰激醇3激酶(PI-3K)是一种与细胞内信号转导有关的脂类第二信使,其介导通路的激活可促进细胞增殖、抑制细胞凋亡,在卵巢癌的发生、发展、侵袭及转移过程中具有重要的作用;LY294002是PI-3K的一种特异性的抑制剂,在抗肿瘤研究中有着良好的应用前景。本实验通过比较单用紫杉醇及联合LY294002两种治疗方案对卵巢癌裸鼠移植瘤的治疗作用,观察LY294002对紫杉醇抗肿瘤作用的影响,为制定更加有效的化疗方案提供实验依据。 一、实验分组:将实验裸鼠40只随机分为4组,即紫杉醇组、联合给药组(紫杉醇+LY294002)、阳性对照组及阴性对照组。 第四军医大学不员d匕学位论文 二、卵巢癌裸鼠皮下移植瘤模型的建立:取前三组的30只裸鼠,用 HO一8910PM卵巢癌细胞(1 x 107/ml)0.2ml接种于裸鼠右臀部,建立卵 巢癌裸鼠皮下移植瘤模型。 三、给药方案及标本处理: 1.给药方案:接种10天后,紫杉醇组给紫杉醇20m眺g,联合给药 组给紫杉醇20m眺g+LY294002 1 00m眺g,阳性对照组肌注生理盐水, 各组给药均隔日一次,每日测量体重及肿瘤直径。 2.标本处理:治疗第七天处死动物,进行血液分析、称瘤重计算抑 瘤率、测定肝脏MDA(丙二醛)、SOD(超氧化物歧化酶)含量、对肿瘤 组织块病理切片进行免疫组织化学及光镜、电镜分析。 四、结果: 1.各组肿瘤生长情况比较:阳性对照组及阴性对照组的肿瘤生长呈 上升趋势,两个用药组肿瘤生长受到抑制,其中联合用药组比紫杉醇组抑 制作用更为明显。 2.各组抑瘤率的比较:联合用药组抑瘤率为47.78%,紫杉醇组为 24.18%。 3.肝脏MDA及SOD含量测定:阳性对照组MDA含量较阴性对照 组显著增高,在给予不同药物干预后,联合给药组MDA含量降低明显; 阳性对照组较阴性对照组SOD含量下降,用药干预后,SOD含量回升, 且联合给药组回升明显。 4.电镜观察:给予不同药物干预后,均出现癌细胞染色质边集明显、 线粒体空泡化等细胞凋亡现象,联合给药组较紫杉醇组凋亡现象更为明 显。 5,Bcl一2和Bax表达检测:两治疗组Bcl一2表达均明显降低,且联合 给药组Bcl一2表达低于紫杉醇组:两治疗组Bax表达明显上调,且联合给 4 第四军医大学石谊d士学位论文 药组Bax表达高于紫杉醇组。 五、结论: 1.紫杉醇联合LY294002治疗能够有效的抑制卵巢癌裸鼠抑制瘤的 生长,抑癌效果优于单用紫杉醇组。 2.紫杉醇联合LY294002化疗,可降低机体氧化损伤的程度,进而 提高紫杉醇的治疗效果。 3.LY294002可能通过降低抗凋亡分子Bcl一2的表达和上调凋亡分子 Bax表达抑制肿瘤细胞的生长。 利用紫杉醇联合LY294002治疗可能为卵巢癌的临床治疗提供一种可 尝试的新的治疗方案。


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