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细胞因子基因型与慢性移植肾肾病关系的临床研究

李毅  
【摘要】: 细胞因子基因多态性影响移植物预后的确切关系尚未完全阐明。近年来有研究表明,肿瘤坏死因子α(Tumor necrosis factor-alpha,TNF-α)与肾移植术后急性排斥反应的关系密切,转化生长因子β1(Transforming growth factor-beta,TGF-β1)与移植肾的急性排斥反应、慢性移植肾肾病均相关联,而干扰素-γ1(Interferon-gamma,IFN-γ)与慢性移植肾肾病密切相关。本文采用酶联免疫吸附法(Enzyme-linked immunosorbent assay,ELISA)测定了IFN-γ、TNF-α两种细胞因子的血清浓度,分析了这两种细胞因子的表达水平与基因型之间的关系;同时采用序列特异引物聚合酶链反应方法(Polymerase chain reaction-sequence specific premier,PCR-SSP)检测了肾移植供受者的细胞因子基因型,分析其与慢性移植肾肾病发生之间的关系,并探讨了免疫抑制剂用量与细胞因子表达的关系。 研究结果表明,随着细胞因子基因型由低分泌型向高分泌型过渡,血清细胞因子水平逐渐升高。IFN-γ高分泌基因型组的血清IFN-γ浓度为57.18±9.16 pg/ml,明显高于低分泌基因型组(31.86±5.67 pg/ml)。TGF-β1高分泌基因型组的血清TGF-β1浓度(998.7±83.4ng/ml)、中分泌基因型组(462.3±72.4ng/ml)、低分泌基因型组的血清TGF-β1浓度(131.3±63.8ng/ml)3组比较具有统计学意义(P0.01),两两比较差异显著,具有统计学意义。受者IFN-γ为高分泌型等位基因时,慢性移植肾肾病的发生率较高(35/83,42.2%),而受者IFN-γ为低分泌型等位基因时,慢性移植肾肾病的发生率较少(5/39,12.8%)。经统计学处理,两组间差异显著(χ2=10.370,P0.05)。与此类似,受者TGF-β1为高分泌型等位基因时,慢性移植肾肾病的发生率较高(39/80,48.8%),而受者TGF-β1为中/低分泌型等位基因时,慢性移植肾肾病的发生率较少,两组间存在极显著性差异(8/42,19.0%,χ~2=10.259,P0.01)。而受者TNF-α、IL-6、IL-10基因型与慢性移植肾肾病发生率之间无统计学意义。与此类似,供者细胞因子基因型亦分为高分泌型和中+低分泌型两组。供者TGF-β1为高分泌型等位基因时,慢性移植肾肾病的发生率为44.4%(12/27),供者TGF-β1为低分泌型等位基因时,慢性移植肾肾病的发生率为28.7%(25/87)。经统计学处理,两组间无显著性差异(χ~2=2.319,P0.05)。与此类似,供者IFN-γ为高分泌型等位基因时,慢性移植肾肾病的发生率为32.5%(26/80),供者IFN-γ为低分泌型等位基因时,慢性移植肾肾病的发生率为32.35%(11/34)。经统计学处理,两组间亦无显著性差异(χ~2=0.001,P0.05)。综合分析供、受者关系:受者高分泌/供者高分泌IFN-γ基因型组合的受者慢性移植肾肾病发生率(6/8,75%)比所有其它基因型组合者(29/106,27.4%)明显升高(χ~2=7.935,P0.01)。与此相反,受者低分泌/供者低分泌IFN-γ基因型受者慢性移植肾肾病发生率(11/59,18.6%)比所有其它基因型组合者(24/55,43.6%)低(χ~2=8.357,P0.01)。而受者高分泌/供者高分泌TGF-β1基因型组合的受者慢性移植肾肾病发生率(4/4,100%)比所有其它基因型组合者(31/110,28.2%)明显升高(χ~2=9.357,P0.01)。相反,受者低分泌/供者低分泌TGF-β1基因型受者慢性移植肾肾病发生率(12/61,19.7%)比所有其它基因型组合者(23/53,43.4%)低(χ~2=7.502,P0.01)。 在与使用免疫抑制药物关系方面,肾移植受者IFN-γ高分泌型/CsA中低剂量组慢性移植肾肾病的发生率较高(23/31,74.2%),而IFN-γ低分泌基因型/CsA用量其它组合组慢性移植肾肾病的发生率较少(19/91,20.9%,),经统计学处理,二组间存在极显著性差异,χ~2=34.783,P0.01。IFN-γ高分泌型/CsA高剂量组慢性移植肾肾病的发生率为40%(2/5),而IFN-γ基因型/CsA用量其它组合组慢性移植肾肾病的发生率为34.2%(40/117),经统计学处理,二组间无显著性差异,χ~2=0.072,P0.05。肾移植受者IFN-γ低分泌型+CsA高、中剂量组慢性移植肾肾病的发生率无显著性差异(P0.05),此外,肾移植受者IFN-γ低分泌型/CsA高剂量组,慢性移植肾肾病的发生率为36.4%(4/11,),而IFN-γ低分泌型/CsA中剂量组慢性移植肾肾病的发生率为17.3%(13/75),经统计学处理,二组间无显著性差异,χ~2=2.191,P0.05。相类似的结果,肾移植受者TGF-β1高+中分泌型/CsA中低剂量组慢性移植肾肾病的发生率较高(15/25,60%),而TGF-β1基因型/CsA用量其它组合组慢性移植肾肾病的发生率较低(27/97,27.8%,),经统计学处理,二组间存在极显著性差异,χ~2=9.110,P0.01。TGF-β1高+中分泌型/CsA高剂量组慢性移植肾肾病的发生率为33.3%(1/3),而基因型/CsA用量其它组合组慢性移植肾肾病的发生率为34.5%(41/119),经统计学处理,二组间无显著性差异,χ~2=0.001,P0.05。肾移植受者TGF-β1低分泌型/CsA高剂量组慢性移植肾肾病的发生率为43.8%(7/16),而TGF-β1低分泌型/CsA中剂量组慢性移植肾肾病的发生率为24.4%(19/78),经统计学处理,二组间无显著性差异,χ~2=0.649,P0.05。 研究结果表明: 1、正常人群中,IFN-γ、TGF-β1细胞因子基因多态性是影响其血清 细胞因子浓度高低的决定性因素。2、受者IFN-γ和TGF-β1基因型与慢性移植肾肾病有关。 3、供者各种基因型未发现有能明显影响肾移植预后的证据。 4、IFN-γ和TGF-β1为高分泌基因型的受者,肾移植术后用高剂量CsA治疗可减少慢性移植肾肾病发生率,而IFN-γ和TGF-β1为低分泌基因型的受者,肾移植术后没有必要使用高剂量的CsA。 因此,肾移植术前常规检测供受者细胞因子基因多态性对于预测移植肾长期存活情况及慢性移植肾肾病发生的可能,更加合理地选择肾移植供受者和指导肾移植术后免疫抑制剂的个体化用药方案具有重要意义。


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