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Humanin和S14G-HN对β-淀粉样蛋白和脑出血所致炎症反应的神经保护作用

尹榕  
【摘要】: 研究背景和目的 随着人口老龄化的进展,阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)和脑出血(Intracerebral hemorrhage, ICH)的发病率呈逐年增加趋势,已成为严重影响中老年人身心健康的重要疾病,迄今尚无特异性的临床防治措施。因此,积极探索新的有效防治途径和方法,仍然是当今亟需解决的重要课题。Humanin(HN)是近年来新发现的一种由24氨基酸组成的短肽,研究表明HN及其衍生物——S14G-HN(HNG)能够有效地抑制目前所知的AD致病因子的毒性作用,且HNG生物活性作用较HN大1000倍。另有在体实验表明HNG对缺血性脑卒中亦具有较好的防治作用。虽然HN和HNG已被证明对部分神经系统疾病显示了较好的神经保护作用,但其确切的有效作用途径及机制仍不清楚。本项研究应用实验性小鼠AD模型和大鼠ICH模型,通过观察HN、HNG对β-淀粉样蛋白(amyloid-beta protein,Aβ)以及ICH所致炎症反应的效应作用,试图明确HN和HNG抗Aβ神经毒性的机制以及HNG对ICH的有效作用和机制。 研究方法和结果 (1)HN和HNG对Aβ所致炎症反应的有效抑制作用应用立体定向注射Aβ25~35至海马CA1区建立小鼠AD模型,观察不同剂量HN和HNG对Aβ25~35所致炎症反应的疗效。结果发现应用HN和HNG治疗的各组在3d、7d、14d时,海马区GFAP阳性细胞的表达数量较对照组均显著减少(P0.01),且存在剂量依赖关系;100μmol/L HN较10μmol/L HN以及100nmol/L HNG较10nmol/L HNG对炎症反应的抑制作用更为显著(P0.01)。这些研究结果表明,HN和HNG在体内可有效地抑制Aβ毒性导致的GFAP表达,能够通过抗炎症反应途径而发挥抗AD的神经保护作用,且HNG的生物活性作用较HN更强。 (2)实验性大鼠ICH炎症反应及脑水肿演化规律及其神经行为学变化应用自体血注射建立大鼠ICH模型,分别于不同时间点观察炎症反应、脑组织含水量和神经行为学变化规律。结果发现血肿周围GFAP、OX-42、MPO阳性细胞于ICH后6h即出现增多,72h达到高峰,14d恢复至对照组水平;而TUNEL阳性细胞于12h开始增多,72h达到高峰,7d后下降,14d时与对照组比较仍有统计学意义。同时研究发现ICH后血肿周围纹状体和大脑皮层含水量在3h即开始形成并逐渐增加,24h达到高峰,72h开始消退,1w时恢复至对照组水平;对侧大脑组织具有明显的远隔影响效应,非出血侧大脑皮层、纹状体含水量亦有增加,但程度较轻且恢复快,72h后即可达到对照组水平;幕下结构小脑组织无明显影响。出血侧皮层和纹状体脑组织含水量与神经行为学障碍呈负相关。研究结果表明在ICH早期即可出现炎性反应和脑水肿形成,24~72h应为防治脑水肿和炎症反应的关键时期,为明确ICH最佳治疗时间窗以及选择性的抗炎症治疗和控制脑水肿提供了实验理论依据。 (3)HNG对大鼠ICH炎症反应的有效治疗作用应用上述方法建立的大鼠ICH模型,侧脑室给予注射100nmol/L HNG 5μl,72h后观察血肿周围胶质细胞和凋亡细胞的表达变化。研究发现HNG治疗组GFAP、OX42、TUNEL表达数量较对照组明显减少;星型胶质细胞和小胶质细胞的胞体变小且突起短。结果表明HNG能够通过有效地抑制炎症反应、抗凋亡等途径而对ICH发挥神经保护作用。 结论 本项研究首次证明了HN、HNG在体内可有效地抑制Aβ毒性导致的GFAP表达,提示通过抗炎症反应途径可能是HN、HNG抗AD有效作用的重要机制之一。另外,研究表明在ICH早期即可出现炎性反应和脑水肿形成,24~72h应为防治脑水肿和炎症反应的关键时期;早期应用HNG能够有效地抑制ICH的炎症反应、细胞凋亡的发生,HNG对ICH具有显著的神经保护作用。以上研究结果为进一步探讨HN、HNG有效神经保护作用的机制及其在防治神经疾病中的广泛应用提供了实验理论依据。


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