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小鼠急性衰老模型的建立及其机制研究

杨薛康  
【摘要】: 目的:衰老是不可抗拒的自然规律,其发生发展是一个难解的谜团。在衰老的研究中,合适的衰老动物模型对于深入研究衰老性疾病的发生机制、发展过程非常重要,也是抗衰老药物的筛选、研制所必需的前提。目前,最常见的衰老模型是D-半乳糖致衰老模型和γ射线致衰老模型,其理论依据分别是衰老的代谢学说和自由基学说,但是由于每个衰老学说侧重点不同,所以这两个衰老模型都存在自身的不足。因此,本课题首先对γ射线致衰老模型进行了探讨,其次在D-半乳糖致衰老模型的过程加入γ射线照射,试图建立良好的衰老模型。 方法:1.建立辐射致小鼠急性衰老模型 二级雄性昆明小鼠45只,体质量为(20±2)g,随机分成3组,每组15只。A组为对照组,正常饲养;B组给予3 Gy全身照射(照射面积为25cm×25cm,照射源距动物的高度为100cm,每次照射1分22秒),每10 d一次,共8次,总计24 Gy; C组给予6 Gy全身照射(照射面积为25cm×25cm,照射源距动物的高度为70.5cm,每次照射1 min 22 s),每20 d一次,共4次,总计24 Gy;所有动物给予常规饲料、自由摄食、饮水,并观察体重变化趋势。80天后并观察血常规、胸腺指数、脾脏指数、超氧化物歧化酶(SOD)活性、丙二醛(MDA)含量、脂褐素含量、β-半乳糖苷酶染色结果,对改进的γ射线致衰老模型进行评价并选择更好的照射方式进行下一步实验; 2.小鼠急性衰老模型的改进 二级雄性昆明小鼠50只,体质量为(20±2)g,随机分成5组,每组10只。D-半乳糖组给予腹腔注射D-半乳糖(0.3 mg/g体重,1次/日,共80次);射线组给予3 Gy全身照射(照射面积为25cm×25cm,照射源距动物的高度为100cm,每次照射1分22秒),每10 d一次,共8次,总计24 Gy;复合组在腹腔注射D-半乳糖(0.3 mg/g体重,1次/日,共80次)的同时给予射线照射(处理方式与射线组相同);对照组腹腔注射等量的生理盐水;80天后取新生小鼠10只(11±2)g作为幼鼠组。所有动物给予常规饲料,自由摄食、饮水。观察胸腺指数、脾脏指数、超氧化物歧化酶(SOD)活性、丙二醛(MDA)含量、脂褐素含量、β-半乳糖苷酶染色、p16基因的变化。 结果:1.与对照组相比,2个模型组的血常规相关指标、胸腺指数和脾脏指数降低(P0.05),SOD活性降低(P0.05),MDA含量和脂褐素含量升高(P0.05),β-半乳糖苷酶染色呈阳性改变;两个模型组作比较,C组(6 Gy×4 times)的白细胞和血小板数量低于B组(3 Gy×8 times)(P0.05),而且有3只动物死亡。 2.实验结果显示:与对照组相比,D-半乳糖组的SOD活性降低(P0.05),MDA含量、血清AGEs水平和脂褐素含量升高(P0.05),肝脏β-半乳糖苷酶染色呈阳性改变,肝脏p16基因mRNA表达增强(P0.05),但胸腺指数和脾脏指数没有发现统计学差异(P0.05);与对照组相比,射线组的胸腺指数、脾脏指数和SOD活性降低(P0.05),MDA含量、脂褐素含量升高(P0.05),肝脏β-半乳糖苷酶染色呈阳性改变,肝脏p16基因mRNA表达增强(P0.05),但血清AGEs水平没有发现统计学差异(P0.05);与对照组相比,复合组的胸腺指数、脾脏指数和SOD活性降低(P0.05),MDA含量、血清AGEs水平和脂褐素含量升高(P0.05),肝脏β-半乳糖苷酶染色呈阳性改变,肝脏P16基因mRNA表达增强(P0.05);与对照组相比,幼鼠组的脑SOD活性、脂褐素含量降低(P0.05),MDA含量、血清AGEs水平、胸腺指数和脾脏指数升高(P0.05),肝脏β-半乳糖苷酶染色呈阳性改变,肝脏p16基因没有表达;复合组与D-半乳糖组相比,胸腺指数和脾脏指数降低(P0.05),MDA含量、血清AGEs水平和脂褐素含量升高(P0.05),SOD活性降低(P0.05),肝脏β-半乳糖苷酶染色阳性率增强,肝脏p16基因mRNA表达增强(P0.05)。 结论:基于以上结果,初步得出以下结论:①利用γ射线全身照射建立衰老模型是可行的;在总照射剂量不变的条件下,降低单次照射剂量可以得到更理想的结果。②新型的衰老模型(D-半乳糖+射线)要优于D-半乳糖致衰老模型和射线致衰老模型。③射线照射能够产生大量的自由基,加重氧化损伤,进而促进衰老样改变。④氧化损伤虽然可以加速衰老,但是氧化损伤指标却不能严格的反应衰老状况。⑤国际上公认的β-半乳糖苷酶等衰老指标的变化与年龄变化并不完全一致,衰老的评价应该基于多个指标的检测,从不同角度去衡量。


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