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芪丹通脉片对大鼠缺血/再灌注损伤心肌保护作用及其机制研究

黄烨  
【摘要】: 研究背景 随着冠状动脉介入术及冠脉搭桥术等治疗手段的广泛应用,伴随发生的心肌再灌注损伤日益受到心脏病学家的高度关注。近年来,在应用各种西药和基因治疗等手段预防再灌注损伤的同时,应用益气、活血、化瘀的中药防治再灌注损伤逐渐受到重视。探讨其在心肌缺血/再灌注损伤中可能的机制成为研究热点。 目前认为,能量代谢障碍是心肌缺血/再灌注损伤的发生基础,再灌注后由于恢复供氧产生自由基增多,且钙超载及炎症反应等因素都是引发的原因。近年来研究发现,炎症反应在心肌缺血/再灌注损伤中至关重要。中医药可通过抑制炎症细胞的趋化及浸润、调节细胞因子的合成及分泌、恢复炎症抑制因子和促炎因子的平衡等多种途径干预心肌缺血/再灌注损伤后炎症反应,发挥心肌保护作用。 芪丹通脉片是益气活血的中药复方,以往我们的实验研究结果表明,其作用机制可能是:通过增加缺血心肌对葡萄糖的摄取及利用,以改善能量代谢障碍;有效地消除或抑制氧自由基的损伤;抑制心肌细胞线粒体中钙超载;下调促炎因子白介素-6 (IL-6)和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)。那么,芪丹通脉片在抑制炎性因子释放的同时,是否会上调炎症抑制因子的释放以发挥防治心肌缺血/再灌注损伤的作用尚不清楚。 研究目的 1、观察芪丹通脉片对缺血/再灌注损伤所致大鼠心电图、心肌梗死面积、心肌病理形态学和心肌超微结构的影响。 2、研究炎症抑制因子白细胞介素-10 (IL-10)是否参与芪丹通脉片对心肌缺血/再灌注损伤的防治。 实验方法 1、动物分组:SD大鼠随机分为假手术组(阴性对照)、模型组、恬尔心组(5 mg/kg?d,阳性对照)及芪丹通脉片高、中、低剂量组(芪丹通脉片浸膏干粉剂量分别为3.24、1.08和0.36 g/kg?d,药物用蒸馏水配制成等体积混悬液),除假手术组6只外,其余每组11只。每只大鼠按照10 ml/kg?d灌胃,假手术组和模型组灌以等量蒸馏水,连续灌胃7 d后制备心肌缺血/再灌注模型。 2、制备SD大鼠心肌缺血/再灌注(I30 min, R2 h)模型:大鼠经腹腔注射3%戊巴比妥钠(45 mg/kg)麻醉后,固定,暴露气管、插管,分离右颈总动脉、插管,给予正压人工呼吸。打开胸腔,分离胸腺,暴露心脏,剪开心包,结扎左冠状动脉前降支,缺血30 min后,再灌注2 h。 3、观察指标:冠脉结扎前、缺血即刻、缺血5、10、20和30 min,再灌注即刻以及再灌注5、10和20 min时间点的心率(heart rate, HR);再灌注20 min内的心律失常发生情况;伊文氏蓝-TTC染色测定心肌梗死面积(infarct size, IS)与心肌缺血面积(area at risk, AAR)比值;HE染色观察心肌病理形态;醋酸铀-枸橼酸铅双染色观察心肌超微结构;再灌注2 h经右颈总动脉取全血4 ml,分离血清,ELISA法检测血清IL-10含量。 实验结果 1、心率:冠状动脉结扎前,各组大鼠心率无差异(P均 0.05)。与模型组比较,芪丹通脉片高剂量组和恬尔心组均能显著减慢缺血/再灌注过程中各时间点的心率(P 0.05或P 0.01),而芪丹通脉片中剂量组仅于缺血30 min时心率显著减慢,与模型组比较差异有统计学意义(P 0.05);芪丹通脉片低剂量组在各时间点虽能减慢心率,但与模型组比较差异无统计学意义(P均 0.05)。 2、心律失常:在观察期间,模型组大鼠频发出现室性早搏(PVC)、室性心动过速(VT)和室颤(VF)等心律失常,且心律失常首发时间多出现在再灌注即刻至5 min之间,VT、VF的发生率分别是87.5%和62.5%,且VT、VF的持续时间分别为31.67 s和153.85 s。在此期间,芪丹通脉片高剂量组大鼠虽也出现PVC、VT和VF等心律失常,但与模型组相比,心律失常首发时间延迟,VT、VF持续时间缩短(P 0.05或P 0.01)且发生率亦有所下降,心律失常类型以偶发性PVC和VT多见。恬尔心组亦能缩短VT、VF持续时间(P均 0.01) ,同时也可减低VT、VF的发生率(P均 0.05),与模型组相比,其心律失常评分明显降低(P 0.01)。 3、心肌梗死面积:给予心肌缺血30 min,再灌注2 h后,模型组大鼠缺血心肌出现明显的心肌梗死现象;与模型组大鼠心肌梗死面积相比较,芪丹通脉片高剂量组和恬尔心组大鼠心肌梗死面积明显缩小(P 0.05或P 0.01)。 4、心肌病理改变:正常心肌细胞排列整齐,肌纤维清晰,胞膜完整,无变性坏死;缺血/再灌注损伤后心肌细胞排列紊乱,心肌纤维横纹不清或消失,有中性粒细胞浸润;与模型组相比,芪丹通脉片高剂量组心肌细胞排列较整齐,水肿减轻,心肌纤维横纹较清晰,无中性粒细胞浸润。 5、心肌超微结构改变:模型组心肌细胞坏死,局灶性肌丝液化;线粒体肿胀,局部膜破裂,基质密度降低,呈空泡状,嵴断裂;细胞核肿胀,异染色质增多,细胞膜下可见大量炎性细胞浸润,间质水肿明显。芪丹通脉片高剂量组及恬尔心组心肌超微结构破坏明显减轻,心肌细胞完整,排列整齐,Z线清晰可见;线粒体轻度肿胀,包膜完整,形态规则,少有嵴降解;细胞核膜完整,染色质较均匀。 6、缺血/再灌注后血清IL-10含量:造模后各组血清IL-10水平均较假手术组显著升高(P均 0.01);芪丹通脉片三个剂量组和恬尔心组的升高水平较模型组更明显,其中以芪丹通脉片高剂量组和恬尔心组作用尤为显著(P 0.05或P 0.01)。 结论 1、芪丹通脉片对缺血/再灌注损伤大鼠心肌具有明显的保护作用。 2、芪丹通脉片能够促进内源性IL-10大量释放,抑制炎症反应。这可能是该药发挥心肌保护作用的机制之一。 本研究进一步在动物模型的水平上证实了益气活血中药复方防治缺血性心脏病的可行性,为阐明缺血/再灌注损伤的发病机制、研究及开发防治缺血性心脏病的新型安全的中药制剂提供了一定的实验依据。


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