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两周模拟失重大鼠动脉平滑肌细胞膜电位及脑动脉Ca_L电流的变化

汤浩  
【摘要】: 航天飞行后心血管失调(post-flight cardiovascular dysfunction,PFCD)的发生涉及多重机制。已有工作表明:模拟失重可引起大鼠脑动脉血管的肌源性紧张度升高和收缩反应性增强、血管中膜肥厚和平滑肌细胞层数增多以及血管周围神经支配增强等变化;而可引起大鼠后身动脉肌源性紧张度降低和收缩反应性减弱、中膜萎缩以及血管周围神经支配减弱等相反的适应性改变。据此我们实验室提出“外周效应器机制假说”来解释航天飞行后姿势性压力反射减弱和脑循环自体调节功能变化的机理。我们近年工作还发现,模拟失重所致血管区域特异性适应变化涉及血管组织局部肾素-血管紧张素系统(local rennin-angiotensin system, L-RAS)与血管平滑肌细胞(vascular smooth muscle cells, VSMCs)离子通道的重塑机制。模拟失重的对抗措施研究结果提示,在脑血管,真实/模拟失重引起的肌源性紧张度增强与血管收缩反应性升高改变可能是两个“独立的”的生理过程。综上所述,我们认为,VSMCs膜离子通道机制可能参与微重力下机体不同动脉血管区域特异性结构与功能的适应变化过程,并在其中发挥一定作用。我们前期工作观察到3天模拟失重大鼠脑动脉VSMCs的L型电压依赖性钙通道(L-type voltage-dependent calcium channel, CaL)功能已有增强趋势,而4周模拟失重大鼠脑动脉VSMCs的CaL功能显著增强,其电流密度和通道蛋白表达升高。而在4周模拟失重过程中CaL变化的时程特点仍需进一步研究。 平滑肌细胞膜电位水平与胞浆内游离钙离子浓度([Ca2+]i)是影响平滑肌细胞舒缩活动的重要因素,膜电位的细小波动就可对其舒缩产生影响,膜电位的变化往往不是单一离子通道活动的结果,因此以膜电位为指标检测血管平滑肌的反应性较选择某一种离子通道活动为指标将更加客观;而细胞外Ca2+主要经CaL进入细胞内,CaL是决定VSMCs的[Ca2+]i的主要因素。对自发性高血压大鼠(SHR)的研究发现,其基底动脉VSMCs的静息膜电位较正常大鼠相应值升高,对药物的反应性增强,而模拟失重后大鼠脑动脉功能和结构也发生类似高血压大鼠的适应性改变,如前所述,模拟失重后大鼠脑动脉收缩反应性增强,血管紧张度升高,其VSMCs的CaL功能显著增强。对肾性高血压大鼠研究则发现,膜电位去极化是导致血管紧张度异常的潜在因素。以上结果提示模拟失重后大鼠的动脉VSMCs的膜电位可能发生了变化,而关于模拟失重对平滑肌细胞膜电位的影响还未见报道,至于膜电位变化机制在模拟失重后大鼠血管收缩反应性改变中发挥的作用也未见报道。 为研究膜电位的变化与离子通道重塑机制在血管收缩反应性的改变中可能发挥的作用,我们进行了以下实验: 1.采用细胞内微电极技术和尾部悬吊大鼠模型,观察正常大鼠各主要部位血管平滑肌细胞静息膜电位数值,并与模拟失重2周后大鼠的相应值比较,重点观察模拟失重后大鼠脑血管平滑肌细胞静息膜电位以及对KCl、PE和Ach等药物的反应性的改变。 2.采用全细胞膜片钳技术和尾部悬吊大鼠模型,观察模拟失重2周大鼠脑动脉VSMCs的CaL电流密度的变化,测定通道的激活、失活等特性,并观察平滑肌细胞CaL通道对钙通道激动剂Bay K 8644的反应。 本工作主要发现如下: 1.模拟失重大鼠基底动脉VSMCs的静息膜电位为-49.54±6.80 mV (n=35),比对照组大鼠相应值(-56.03±8.45 mV, n=29)升高约12 % (P0.01),颈总动脉VSMCs的静息膜电位为-51.50±6.09 mV (n=23),比对照组大鼠相应值(-59.12±6.69 mV, n=19)升高约12 % (P0.05),模拟失重2周后大鼠基底动脉和颈总动脉VSMCs对KCl和PE等药物呈反应性增强的表现。Ach对本实验中各动脉VSMCs膜电位均无明显影响。 2.与同步对照组相比,模拟失重2周后大鼠脑动脉CaL电流密度显著增加,峰值电流密度分别为-7.2±0.4 pA/pF (n=28) vs -5.0±0.3 pA/pF (n=28)(P0.01);加入Bay K 8644后,与对照组相比,悬吊组Bay K 8644对CaL电流密度的增大幅值也显著增加-10.7±1.3 pA/pF (n=17) vs -4.7±0.5 pA/pF (n=16) (P0.01)。细胞膜电容、接入电阻以及稳态激活曲线和稳态失活曲线等CaL通道动力学特征无明显变化。 综上所述,2周模拟失重就可引起大鼠脑动脉VSMCs CaL通道电流密度显著增加,证实CaL通道功能的变化在整个失重时程范围内持续发展,且在两周时已达显著增强水平,而模拟失重2周后平滑肌细胞膜电位的变化提示膜电位变化参与了模拟失重后所致脑血管功能适应性变化的发生。


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