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西酞普兰预防大老大鼠类创伤后应激障碍的初步研究

郑红  
【摘要】: 创伤后应激障碍(post-traumatic stress disorder,PTSD)是指机体在遭遇异乎寻常的威胁或灾难(如战争、地震、危险作业、肉体酷刑或强奸)后延迟出现并长期持续的精神障碍,其临床表现以病理性重现、持续的警觉性增高、持续的回避、对创伤性经历的选择性遗忘为主要特征。 现代战争中出现大量因应激导致的精神障碍,特别是创伤后应激障碍,严重影响了军人战后回归社会,加重社会负担。因此,如何防治PTSD,特别是如何预防PTSD的发生是我军军事医学研究的重要课题。 在PTSD的治疗中,选择性5-羟色胺(serotonin,5-HT)再摄取抑制剂(selective serotonin reuptake inhibitor,SSRI)在疗效和安全性方面被认为最佳,在临床上常做为一线用药。西酞普兰(Citalopram,CIT)是SSRI的一种,其对5-羟色胺再摄取抑制作用强、选择性高,虽总体疗效和其它SSRI类抗抑郁药相当,但疗效出现较快。临床上将此药做为抗抑郁及PTSD的治疗药物。过去都是在患病后才给予药物治疗,本研究拟在建立大鼠PTSD模型的基础上,用旷场实验(Open Field test,OF)、高架十字迷宫(Elevated Plus Maze,EPM),Morris水迷宫(Morris Water Maze,MWM)等行为学方法观察在创伤性剧烈应激前或发生后早期给予西酞普兰,观察是否可以减少PTSD的发生或改善PTSD的症状,为预防PTSD的发生开创新的思路。 目的: 1.制备一个理想的PTSD临床表现拟似程度高且重复性好的大鼠实验模型。 2.探讨在创伤性剧烈应激前或发生后早期给予大鼠西酞普兰,观察是否可以减少PTSD的发生或改善PTSD的症状。 方法: 1.PTSD动物模型的建立.单次延长应激结合足底电击(single prolonged stress and foot shock.SPSS) 实验用健康成年雄性SD大鼠,为了避免不同检查时重复的刺激导致对大鼠新的应激或导致大鼠对应激原的适应而影响检测结果,特将本实验分为3个小实验,每一个实验中动物分为两组:模型(SPSS)组和空白对照(Control)组。空白对照组不做任何处理,模型组大鼠接受SPSS刺激(即先束缚2 h,强迫游泳20 min,休息15 min后,乙醚麻醉至失去知觉,恢复知觉后再放入电击箱中接受足底电击)。具体实验流程如下:实验一:模型组大鼠接受SPSS应激后第1 d上午检测条件性恐惧反应,下午检测致敏化恐惧反应和激越行为;实验二:模型组大鼠接受SPSS应激后第7 d上午检测条件性恐惧反应,下午检测致敏化恐惧反应和激越行为;实验三:应激组大鼠接受SPSS应激后第14 d上午检测条件性恐惧反应,下午检测致敏化恐惧反应和激越行为,第15d行高架十迷宫和旷场试验,第16-21 d行水迷宫试验。 2.应激前、后给予西酞普兰干预对大鼠行为及空间学习记忆能力的影响 实验用健康成年雄性SD大鼠,动物随机分为模型组(SPSS)、造模后给药组(SPSS+CIT)和造模前给药组(CIT+SPSS),具体实验流程如下:①模型组:不受打扰饲养14 d,然后进行单次延长应激结合足底电击造模,造模后第1、7 d检测大鼠的激越行为;第14 d检测大鼠的激越行为、条件恐惧反应和致敏化恐惧反应;第15 d上午行高架十字迷宫,接着动物休息30 min后行旷场实验;第16-20 d采用水迷宫行定位航行实验;第21 d行空间探索实验。②造模前给药组:每天给予大鼠西酞普兰20mg/kg,连续14 d结束后次日造模,造模后的实验检测同模型组③造模后给药组:动物不受打扰饲养14 d,然后进行单次延长应激结合足底电击造模,造模后第1-14 d每天给予大鼠西酞普兰20 mg/kg,同时在造模后第1、7 d检测大鼠的激越行为;第14 d检测大鼠的激越行为和条件恐惧反应、致敏化恐惧反应;第15 d上午行高架十字迷宫,接着动物休息30 min后行旷场实验;第16-20 d采用水迷宫行定位航行实验;第21 d行空间探索实验。 结果: 1.单次延长应激结合足底电击对大鼠的恐惧反应、激越行为、自发活动度、焦虑样行为和空间学习记忆能力的影响 模型组与空白对照组相比较,单次延长应激结合足底电击增强了大鼠对应激场景的恐惧反应以及高警觉性,增强了大鼠的激越行为,随着刺激后时间的延长,这种效应越发明显;模型组大鼠在高架十字迷宫中的开臂进入次数百分比和开臂停留时间百分比明显减少。模型组与空白对照组相比,模型组大鼠在旷场中的自发活动度与对照组相比无明显区别;模型组大鼠在MWM水迷宫中的上台潜伏期明显延长,花费在靶象限时间的百分比和穿台次数明显减少。 2.造模前、后给予西酞普兰对大鼠的恐惧反应、激越行为、自发活动能力、焦虑样行为和空间学习记忆能力的影响 造模前及后给药组与模型组相比较,造模前给药不影响应激所致的条件性恐惧反应和致敏化恐惧反应,而造模后给药虽不影响应激所致的致敏化恐惧反应,但显著降低应激所致的条件性恐惧反应。 造模前及后给药组与模型组相比较,两组均可降低大鼠的激越行为,其中,造模前给药组效果更为明显。 造模前及后给药组与模型组相比,造模后给药组进入开臂的次数的百分比和在开臂停留时间的百分比显著增加,而造模前给药组与模型组相比无明显变化。 与模型组相比,造模前及造模后均可显著缩短大鼠的上台潜伏期,但造模后给药组更为明显;造模前给药组与模型组相比,造模前给药组在靶象限花费时间的百分比以及穿台次数无明显差异,而造模后给药组上述两个指标均显著增加。 结论 1.模型组与对照组相比较,模型组大鼠的条件性恐惧反应、致敏化恐惧反应、激越行为、焦虑样行为增加以及空间学习记忆能力损伤。 2.造模后给药组与模型组相比较,以上指标除致敏化恐惧反应外都显著改善。造模前和后给药组与模型组相比,造模前和后给药组均可改善大鼠的空间学习能力,但造模后给药组疗效更佳。因而创伤后应激事件发生前特别是在发生后早期给予西酞普兰,有可能预防PTSD的发生或减轻其症状。


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