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HCN1在胃肠道动力起搏中作用机制研究

王胜智  
【摘要】: 胃肠动力低下作为最为常见运动性障碍形式,其发生机制主要在于胃肠节律蠕动速率的减慢以及节律顺序紊乱[1]。新近文献报道,胃肠节律的发生起源于胃肠道内的Cajal间质细胞(interstitial cells of Cajal, ICCs)。ICCs是胃肠道平滑肌节律性电活动—慢波(slow wave, SW)的产生细胞,其产生的慢波在由ICCs组成的网络中传播,最后经ICCs和平滑肌细胞间形成的缝隙连接传播至平滑肌细胞而引发平滑肌细胞周期收缩[1],平滑肌细胞不具备自发节律收缩条件。发育学以及基因突变技术研究表明:c-kit基因删除或自发性c-kit突变W/Wv小鼠以及用抗Kit抗体使Kit失活,均能导致ICC的发育受阻,其胃肠节律蠕动会发生紊乱或胃肠节律运动消失[1~5]。因此,ICCs是目前被公认是胃肠道节律运动的发起者以及调控者。但有关ICCs节律电活动发生机制目前尚未完全清楚[4],严重影响了临床对许多类型的胃肠运动障碍性疾病的治疗。寻找可能尚未发现且在胃肠动力起搏中起关键作用的新作用机制,成为亟待解决的问题。HCN即超极化激活性环核苷酸门控性阳离子非选择性通道(Hyperpolarization-activated cyclic nucleotide- gated cation nonselective channel. HCN)原是广泛分布于心脏窦房结、房室结、浦氏纤维、延髓呼吸中枢和脑内海马部位的节律性电活动细胞或神经元上的一类节律起始通道[15],是目前研究最为清楚的与自发节律电活动产生有关的离子通道,它受儿茶酚胺类(去甲肾上腺素)、Ach等常规神经递质和影响细胞内cAMP浓度的脑肠肽调节,该通道开放产生的内向电流被称为If ,是自律性节律产生细胞始发内向电流的主要成分之一[16]。由于胃肠道的动力起搏性质与心脏起搏的性质相类似,那么,在胃肠道中是否有HCN的分布,以及HCN在胃肠道动力起搏过程所起的作用,目前国际上未见报道。因此,我们在借鉴HCN在心脏以及呼吸中枢慢波起搏节律调节中的作用机制,来研究HCN中的HCN1亚型在胃肠道动力起搏中的作用,为搞清胃肠道动力起搏的机制以及新的药物研发,提供可靠理论根据。 结果: 1.HCN1在胃肠道的分布状况 ①采用免疫荧光技术证实HCN1在ICCs上存在;采用HCN1免疫胶体金标记技术研究表明:HCN1免疫胶体金颗粒标记阳性的ICC往往成群分布于肌间神经丛周围,HCN1免疫胶体金颗粒分布于ICC内质网和细胞膜上,胶体金颗粒标记阳性ICC的胞质突起围绕神经束形成不完整的“鞘样结构”,而胃肠道APUD细胞、平滑肌细胞均未发现HCN1的分布,表明HCN1是特异分布在ICCs的;②采用免疫荧光双标记技术研究发现HCN1在胃窦部、空回肠ICC-MY、ICC-SM广泛分布,尤其是在十二指肠及回盲部分布密度高,且主要在ICC-MY分布密集,并与ICC身份标志—c-Kit均存在共存现象。表明HCN1特异存在于胃肠道ICC细胞上。 2.HCN1在大鼠发育过程中的变化特征 采用免疫荧光技术和免疫印迹技术研究大鼠胚胎和发育过程E13~P14期间HCN1在胃窦部的表达变化。研究结果表明:在大鼠出生前(E13~18)HCN1在其胃窦部仅微量表达,而出生后HCN1在其胃窦部表达明显增加(P1~14),尤其出生7天后表达显著增加,在P14期间表达达成年水平,而且免疫组化结果和免疫印迹结果相吻合。这种表达变化表明:HCN1在大鼠的发育过程中,当大鼠胃肠道开始产生节律性蠕动的关键时期,HCN1蛋白的表达量显著增加,这与大鼠胃肠蠕动产生时期相吻合,因此,强烈提示HCN1在胃肠道动力起搏中可能起关键作用。 3.HCN1对Cajal细胞电生理活动的影响 在采用离体肌条测定技术研究表明:正常状态下,大鼠胃肠道平滑肌收缩频率以及收缩幅度稳定;当给予HCN1受体激动剂Alinidine或HCN1拮抗剂ZD7288,胃平滑肌条收缩频率以及幅度均产生了明显变化:当给予HCN1受体激动剂Alinidine情况下,胃平滑肌条收缩频率以及幅度明显增加,尤其是胃的环形肌变化更为显著;而当给予HCN1拮抗剂ZD7288的情况下,胃平滑肌条收缩频率以及幅度几乎消失,提示HCN1可能是ICC产生自发性电节律的起始通道。 结论: HCN1是特异性分布在ICCs上的离子通;在大鼠胃肠道开始产生节律性蠕动的关键时期HCN1蛋白的表达恰恰明显升高特点,与大鼠胃肠蠕动产生时期相吻合,提示HCN1在胃肠道动力起搏中可能起关键作用;当HCN1的功能受到阻抑,胃肠平滑肌的收缩活动受到显著抑制,提示HCN1可能是ICC产生自发性电节律的重要起始通道,因此,HCN1可能在ICC节律性电活动产生中所起的重要意义。


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