模拟失重对大鼠小动脉结构和功能的重塑作用以及-Gx重力的对抗效果

【摘要】： 航天观察与地面卧床研究均发现,航天员返回地面后,常表现出心血管功能失调的现象,其主要标志为立位耐力不良和运动能力下降。航天后心血管功能失调可导致航天人员工作能力下降,甚至危及航天飞行安全。大量研究工作表明,航天失重环境下血容量的减少是造成飞行后心血管功能失调的重要原因之一,此外,还涉及其他多重机制。在航天失重环境下,机体流体静压消失,从而使全身动脉血管系统的跨壁压发生改变:脑及上半身血压处于较地面1G直立体位时相对升高的“高血压”状态;下半身血管则处于较1G直立时相对较低的“低血压”状态,这些改变可进一步导致心血管系统的变化。本实验室在地面动物模拟失重实验中发现:模拟失重可引起大鼠脑动脉血管的肌源性紧张度(Myogenic Tone)增强,收缩反应性升高,血管中膜肥厚和平滑肌细胞层数增多,以及血管周围神经支配增强等适应性变化。而对于后身中、小动脉,则可引起肌源性紧张度减弱,收缩反应性降低,血管中膜萎缩,以及血管周围神经支配减弱等变化。据此我们曾提出“外周效应器机制假说”,认为失重所引起的心肌与动脉血管平滑肌结构和功能改变很可能是除血容量减少因素之外,导致飞行后心血管失调的另一个重要原因。我实验室前期工作已经发现:血管平滑肌离子通道机制与血管组织局部肾素-血管紧张素系统(local renin-angiotensin system)可能是介导失重所致血管区域特异性适应变化的重要调节环节。目前,近地轨道飞行采用的以运动为主的对抗措施,并不能完全防止长时间航天飞行导致的心血管失调,而“间断性人工重力”(intermittent artificial gravity)可能是未来航天中较为理想的一种对抗措施方案,相关研究亦日益受到关注与重视。在地面动物实验,可以采用+45°头高位倾斜(HUT)、离心机旋转及恢复动物正常站立体位来模拟IAG的对抗效果。我们前期工作已表明:每日1 h恢复站立(所受重力矢量为-Gx)具有对抗模拟失重大鼠基底动脉收缩反应性增强、股动脉和心肌收缩性降低的效果。在形态方面,1 h/d的-Gx也可防止模拟失重大鼠基底动脉肥厚和胫前动脉萎缩;在清醒大鼠则可以防止整体心血管失调反应。但我们最近的工作还表明:3天模拟失重可分别引起脑动脉和肠系膜动脉平滑肌细胞L型钙离子通道(CaL)电流密度增加和减少;1 h/d的-Gx可以防止肠系膜动脉血管平滑肌细胞CaL电流密度减少,但不能防止脑动脉血管平滑肌细胞CaL电流密度增加。由此我们推测:在脑血管,1 h/d的-Gx干预虽然可以防止模拟失重所致的脑血管肥厚性结构重塑,但并不能防止其肌源性紧张度升高和收缩反应性增强;而在肠系膜小动脉,1 h/d的-Gx则可以全面防止其功能与结构的适应性变化。 为证实我们提出的假说,本工作由以下两部分组成: (1)观察短期(3天)及中期(28天)模拟失重大鼠大脑中动脉血管肌源性紧张度的变化,血管收缩反应性的变化,血管管壁超微结构的变化以及在此基础上,每日站立1小时-Gx重力影响对短期及中期模拟失重所引起的大脑中动脉功能和结构的适应变化有无防止作用。我们分离大鼠大脑中动脉,利用Pressure Myograph System观察血管管径-压力变化关系与血管管径-血管收缩剂浓度变化关系,以了解血管肌源性紧张度以及动脉收缩反应性的变化;同时通过电子显微镜技术观察血管管壁超微结构的变化。 (2)观察短期(3天)及中期(28天)模拟失重大鼠肠系膜小动脉血管肌源性紧张度的变化,血管收缩反应性的变化,血管管壁超微结构的变化以及在此基础上,每日站立1小时-Gx重力影响对短期及中期模拟失重所引起的肠系膜小动脉功能和结构的适应变化有无防止作用。我们分离大鼠肠系膜小动脉,利用Pressure Myograph System观察血管管径-压力变化关系与血管管径-血管收缩剂浓度变化关系,以了解血管肌源性紧张度以及收缩反应性的变化;通过电子显微镜技术观察血管管壁超微结构的变化。 本工作的主要发现如下: (1)模拟失重可以引起大鼠大脑中动脉血管肌源性紧张度升高,血管对收缩物质反应性增强,引起血管管壁厚度增大,引起血管管壁横截面积增加,血管平滑肌中膜厚度增加以及平滑肌细胞层数的增多。每日站立1小时-Gx重力能够防止血管管壁结构的肥厚性变化,但不能防止血管肌源性紧张度、血管对收缩物质反应性升高的变化。根据大脑中动脉管径-压力、管径-收缩剂变化关系观察到,同对照组大鼠相比,短期模拟失重(3天)大鼠大脑中动脉血管肌源性紧张度以及血管对5-HT的收缩反应分别增强了11.7%、12.3%,每日站立1小时-Gx重力不能防止此种变化;模拟失重28天大鼠大脑中动脉血管肌源性紧张度、血管对5-HT收缩反应分别增强了18.8%、13.7%,血管管壁厚度、血管中膜厚度分别增加了56.4% (P0.01)和63.0% (P0.01),血管平滑肌细胞层数亦较对照组显著增加,每日站立1小时-Gx重力不能防止血管肌源性紧张度、血管收缩反应性增强,但能够防止血管管壁结构的变化。 (2)模拟失重可以引起大鼠肠系膜小动脉血管肌源性紧张度降低,血管收缩反应性减弱,引起血管管壁厚度减小,引起血管管壁横截面积减少,血管管壁中膜厚度减小以及平滑肌细胞层数的减少。每日站立1小时-Gx重力能够防止血管管壁结构的变化,亦能防止血管肌源性紧张度降低、血管收缩反应性减弱的变化。根据肠系膜小动脉管径-压力、管径-收缩剂浓度变化关系观察到,同对照组大鼠相比,短期模拟失重(3天)大鼠肠系膜小动脉血管肌源性紧张度、血管对PE反应性分别降低了11.5%、12.1%,每日站立1小时-Gx重力能够防止此种变化;模拟失重28天大鼠肠系膜小动脉血管肌源性紧张度、血管对PE反应性分别降低了22.5%、21.6%,血管管壁厚度、血管中膜厚度分别减小了20.0% (P0.01)和28.6% (P0.01),血管平滑肌细胞层数亦较对照组显著减少,每日站立1小时-Gx重力能防止血管肌源性紧张度降低、血管收缩反应性减弱的变化,亦能够防止血管管壁结构的变化。 以上结果表明,短期(3天)及中期(28天)模拟失重大鼠大脑中动脉和肠系膜小动脉血管的肌源性紧张度、收缩反应性分别发生了增强和减弱的变化,其血管超微结构亦分别发生了肥厚和萎缩的改变。每天站立一小时-Gx重力作用只能防止大脑中动脉结构的适应性变化而不能完全防止其血管功能的适应性变化;但在肠系膜小动脉,每天站立一小时-Gx重力作用对血管功能和结构的适应性变化均有良好的防止作用。