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角蛋白17(K17)作为自身抗原银屑病发病机制中的作用研究

史晓蔚  
【摘要】: 银屑病是一种常见的,易反复发作的慢性炎症性皮肤病,是Th1/ Th17细胞共同介导的自身免疫紊乱。白介素17(IL-17)是辅助性T细胞亚群之一Th17细胞分泌的主要细胞因子,在银屑病的发病中占有重要的地位,它和IFN-γ都被认为是“银屑病的关键细胞因子”。IL-17信号转导机制包括3条途径:JAK/STAT、NF-κB和MAPK,其中,JAK/STAT与银屑病角质形成细胞(KC)关系密切。角蛋白17(K17)是“银屑病相关性细胞角蛋白”,与链球菌M蛋白具有相同的序列ALEEAN,可特异刺激银屑病T细胞,使之活化、释放IFN-γ等炎症因子,而IFN-γ又能够经STAT1信号通路上调K17的表达,使机体产生针对K17的自身免疫反应,从而形成了一个恶性环路,导致炎症反应和KC异常增生等病理改变,成为银屑病发病过程中的关键环节。因K17在银屑病皮损的高表达以及其具有刺激T细胞活化的作用,被界定为银屑病自身反应性T细胞识别的候选靶抗原。我们以往的研究已经证明在银屑病的病理过程中存在“K17—T细胞─细胞因子环路”,该环路可能是银屑病皮损持续存在和反复发作的重要基础。 本研究在此基础上首次提出并验证IL-17是该环路中的重要细胞因子成员,观察IL-17诱导表皮角质形成细胞(KC)表达K17的作用及其调控的信号转导机制,进一步深入探讨K17作为自身抗原在银屑病发病过程中的意义,从而加深对银屑病发病机理的认识,并为银屑病的治疗提供新的思路。 主要实验方法及结果如下: 1)使用DMEM/10%FBS培养基培养HaCaT细胞; 2)以10U/mL、50U/mL、250 U /mL和500 U /mL的IL-17分别作用于培养的HaCaT细胞,以IFN-γ处理的HaCaT细胞为阳性对照,不施加任何干预的HaCaT细胞作为空白对照。培养24~72小时后收获细胞,并分别提取RNA和蛋白质用于K17表达水平的检测; 3)用实时荧光定量RT-PCR、ELISA、Western blot、共聚焦免疫荧光等方法从mRNA和蛋白水平测定K17的表达水平,筛选IL-17诱导K17表达的最佳浓度,观察是否呈剂量依赖关系; 4)以筛选得出的最佳浓度的IL-17处理培养的HaCaT细胞; 5)用抗STAT1和STAT3及各自的磷酸化产物的抗体与HaCaT细胞共同孵育,ELISA、Western blot、免疫荧光方法筛选在HaCaT细胞表达的信号分子; 6)未处理的HaCaT细胞分别加入相应的信号分子抑制剂Fludarabine和Piceatannol孵育2小时,再加入IL-17培养HaCaT细胞,12~24小时后利用实时定量RT-PCR、ELISA、Western blot、免疫荧光等方法观察信号分子抑制剂各自对IL-17诱导K17表达的影响; 研究结果: IL-17以剂量依赖的方式诱导体外培养的HaCaT细胞表达K17,其调控K17表达的机制是经STAT1和STAT3两个信号转导通路实现的。 本研究首次发现了调控K17表达的一个新的通路——IL-17诱导KC表达K17,明确了IL-17调控K17表达的主要信号转导机制是经STAT1和STAT3信号通路,进一步完善了“K17─T细胞─细胞因子环路”及其在银屑病发病中的意义,初步阐明了K17作为自身抗原在其中的作用。研究结果不仅深化了对银屑病发病机制的认识,也为银屑病的治疗提供了新的思路。


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