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Notch信号通路调控肝再生的细胞生物学基础及其分子机制的研究

王琳  
【摘要】: 肝脏作为人体最大的实质性脏器,在维持体内新陈代谢中处于核心地位。肝组织的破坏,如慢性炎症、纤维变等,往往造成全身性的、甚至是致命的代谢紊乱。但是,肝脏具有很强的再生能力,这可在一定程度上代偿肝实质的破坏。然而致病因素的长期存在(如慢性肝炎),往往导致肝再生的异常,最终引起肝实质的结构异常和功能丧失,危及患者生命。因此,掌握肝脏再生的调控机制,不但具有重要的理论意义,而且具有紧迫的临床需求。 肝脏损伤或肝部分切除后,剩余肝脏会代偿性再生,肝脏再生的实质是肝细胞的不断增殖、扩增。肝细胞增殖主要依靠肝细胞生长因子(Hepatocyte growth factor,HGF)和白细胞介素6(interleukin-6,IL-6)的作用,而这两种细胞因子主要由一类肝脏非实质细胞——肝血窦内皮细胞(Liver sinusoidal endothelial cell,LSEC)分泌。肝再生的过程伴有大量LSEC的增殖和更新。因此,LSEC对于维系肝细胞的功能状态进而影响肝脏再生发挥着重要的作用。此外,LSEC所构成的肝血窦又是肝脏微循环的基础结构,它的正常结构对于维系肝脏功能至关重要。本课题我们将着重通过研究LSEC以及肝血窦的结构和功能变化,来阐明其对于肝再生的基本作用和其中包含的分子调控机制。 此外,既往研究已证实骨髓来源的干、祖细胞也参与到肝再生过程中。截至目前,尚无证据表明干、祖细胞可以直接分化为肝细胞进而促进肝再生。然而骨髓来源的内皮祖细胞(Endothelial progenitor cell,EPC)可以分化为成熟内皮细胞,这在多个组织、器官的损伤和修复过程中已被广为证实。而肝再生过程中,骨髓来源的干、祖细胞也被证实参与LSEC的更新,它们可能直接分化为成熟的LSEC或通过旁分泌等途径促进LSEC乃至肝细胞的增殖。由此看来,肝再生的进程可能是一个由肝细胞、LSEC等内源性因素和由骨髓来源EPC等外源性因素共同作用的结果。深入阐明肝再生的机制,我们需要从这两个方面着手研究。 Notch信号途径是人体最重要的信号转导通路之一,其分子广泛表达于胚胎和成年个体组织中,主要由表达于相邻细胞上的Notch配体和Notch受体、以及表达于细胞内的转录因子、下游分子和其他调节分子组成。RBP-J是激活Notch信号通路所必需的一个核心转录因子,它的缺失意味着Notch信号的完全阻断。Notch信号途径对细胞的分化、增殖、凋亡有重要的调控作用,它广泛参与组织器官的发育、生长以及再生进程,其功能的异常与很多疾病及肿瘤发生有关。我们前期研究发现,肝再生的进程伴有Notch信号通路分子的广泛变化。Notch信号途径对于维持肝脏的稳态具有重要作用。 本课题我们首先利用小鼠肝部分切除模型模拟肝脏再生进程,并利用RBP-J条件性基因剔除模型,研究了RBP-J介导的Notch信号途径在肝再生过程中的具体调控作用:主要是Notch信号通路如何通过调节LSEC和肝血窦的结构和功能来调控肝细胞的功能状态,进而影响到肝再生进程;以及Notch信号通路如何通过调节EPC的功能,从而影响LSEC、肝细胞的功能状态,最终导致肝再生进程的改变;此外,我们还深入探讨了这其中所包含的具体分子机制,特别是Notch信号通过VEGF受体分子对LSEC的调控,以及Notch通过CXCR4对EPC的调控。 我们的主要研究成果如下: 1、成功构建了RBP-J条件性基因剔除的小鼠,即Notch/RBP-J信号缺失的小鼠模型; 2、我们发现Notch信号缺失会导致肝脏稳态的丧失,具体表现为肝脏淤血样改变,肝细胞、LSEC的异常增殖,正常肝小叶结构遭到破坏; 3、我们发现阻断Notch信号会导致肝再生功能的障碍,具体表现为肝细胞、LSEC增殖能力减弱,肝脏失代偿性增大,LSEC去分化,肝血窦阻塞,肝细胞合成、分泌白蛋白能力减弱; 4、通过体外实验我们发现,Notch信号直接影响肝细胞、LSEC的细胞生物学活性,Notch信号缺失,会导致肝细胞、LSEC的异常增殖,还会造成LSEC分泌VEGF、HGF、IL-6的功能障碍; 5、Notch信号会影响到肝再生进程中,骨髓来源EPC向外周的动员和向肝脏的定向募集,阻断Notch信号会增加EPC向外周血的动员,但动员出的EPC更难于募集到再生的肝脏; 6、Notch信号缺失的骨髓细胞无法正常参与到肝脏再生并促进肝细胞、LSEC的增殖; 7、Notch信号对于维持体外培养的骨髓EPC的细胞活性至关重要,阻断该通路会导致EPC增殖、粘附、集落形成、迁移、成管腔能力的减弱; 8、Notch信号对骨髓来源EPC的调控是通过CXCR4通路而实现的,外源性过表达CXCR4可以挽救Notch缺失后EPC丧失的成管腔能力。 综上所述,肝再生进程是一个多细胞共同参与并相互作用的过程。Notch信号通路在此过程中扮演着重要角色,它可以直接调控肝细胞、LSEC的生物学活性,也可以通过影响骨髓EPC的功能,而改变肝再生的进程。同时Notch信号途径对于维持肝脏稳态也至关重要。这些都为我们研究有关肝脏疾病的预防和治疗奠定了重要的理论依据。


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