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环氧化酶-2(COX-2)与前列腺癌相关性研究

武斌  
【摘要】: 前列腺癌(Prostate carcinoma,PCa)是欧美等西方国家男性中较常见的恶性肿瘤,其发病率居全身恶性肿瘤之首,由前列腺癌引起的死亡位肿瘤死亡第二位,仅次于肺癌。近二、三十年以来,随着人们生活水平的不断提高,我国前列腺癌发病率也迅速增长。 环氧化酶(Cycloxygenase,COX),又称前列腺素H合成酶(prostaglandinH synthase,PGHS),是前列腺素(PG)合成过程中主要的限速酶,能将花生四烯酸(arachidonic acid)代谢成各种前列腺素产物,从而参与机体的多种病理生理过程,如炎症、免疫应答、出凝血、致癌作用、肿瘤进展等。研究证实,细胞中至少存在两种COX,即COX-1和COX-2。COX-1维持人体正常生理功能,如机体炎症反应、肾脏流血调节、胃肠道粘膜保护等。而COX-2在则人类许多癌前病变和恶性肿瘤的发生、进展中起着重要作用。 研究发现,COX-2与肿瘤有着千丝万缕的联系。已证明COX-2在肺癌、胃癌、结肠癌、宫颈癌、卵巢癌等多种恶性肿瘤中的表达率高达40%—80%;肿瘤血管内皮和邻近肿瘤浸润部位的正常组织均有COX-2表达;COX-2表达与肿瘤分级分期﹑恶性程度及预后状况明显相关,已成为肿瘤防治的一个新靶点。 目的: 本课题通过对前列腺癌患者肿瘤组织COX-2表达与临床病理资料进行相关性分析;对体外培养的前列腺癌细胞COX-2表达进行检测;以及选择性COX-2抑制剂对前列腺癌细胞影响的检测,探求COX-2与前列腺癌的相关性,寻求和发现一种对前列腺癌患者具有临床应用价值的早期诊断、预防、治疗以及预后判定的标志物,探求前列腺癌治疗的新靶点。 方法: 通过对西京医院1995-2002年88例经手术治疗的前列腺癌患者随访,调取临床病历、组织标本,同时建立瘤旁无瘤组织对照、前列腺增生组织,进行COX-2的免疫组化染色、RT-PCR检测,结合患者临床资料(年龄、血清PSA水平、Gleason评分、肿瘤分期、淋巴结转移、3年、5年生存率)进行统计学分析。通过Westernblot分析和RT-PCR检测不同前列腺癌细胞系中COX-2的表达。检测选择性COX-2抑制剂塞来考昔(Celecoxib)对前列腺癌细胞增殖和血管内皮细胞生长因子(VEGF)表达的影响。 结果: 结果显示COX-2在前列腺癌组织中较瘤旁无瘤组织、前列腺增生组织高表达,且与前列腺癌患者Gleason评分、肿瘤分期、淋巴结转移、3年、5年生存率相关,具有统计学意义。在不同前列腺癌细胞系中COX-2的表达也通过Westernblot分析和RT-PCR得到验证,且具有较高转移、侵袭性的PC-3M表达较高。MTT法及流式细胞仪检测结果显示塞来考昔通过影响细胞周期,缩短细胞周期S期,抑制细胞有丝分裂,使细胞生长受到抑制,且具有剂量依赖性;免疫组化检测结果显示塞来考昔作用后的前列腺癌细胞VEGF表达水平下调。 结论: 通过本课题研究,探求COX-2与前列腺癌的相关性,证实COX-2与前列腺癌的发生、进展、侵袭、预后密切相关,对前列腺癌患者具有早期诊断、预防、治疗以及判定预后的价值,有望成为一种具有临床实用意义的早期诊断、预防、治疗以及预后判定的标志物。塞来考昔对前列腺癌细胞的作用结果提示,COX-2可能是通过诱导以VEGF为代表的促血管生长因子的表达抑制血管内皮细胞凋亡,促进肿瘤血管形成,从而促进肿瘤细胞的生长,选择性COX-2抑制剂可阻断这一过程。COX-2将成为前列腺癌治疗的新靶点。


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