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双侧伏隔核电刺激对恒河猴可卡因强化及渴求的影响

李楠  
【摘要】: 背景及目的: 药物滥用与成瘾问题对于吸毒者个人及整个社会都造成了极大危害。目前有多种方法用于治疗药物成瘾,可以有效帮助患者完成生理脱毒。但这些方法大多不能抑制患者对毒品的渴求,很多患者在脱毒成功后不久复吸。针对复吸这一难题,有学者提出了立体定向手术戒毒,即利用现代立体定向技术对脑内成瘾相关核团进行毁损,以达到降低患者对药物的渴求、预防复吸的目的。初步临床试验及临床前研究均提示伏隔核(nucleus accumbens,NAc)可能是抗复吸的有效靶点。由于以往临床研究采用不可逆的射频消融进行核团毁损,可能引起不可恢复的并发症,因此手术戒毒引发了伦理学争议。随着立体定向神经外科的发展,脑深部电刺激(deep brain stimulation,DBS)有取代毁损术的趋势,它具有无创、可逆和可调节的特点,可以让研究者在伦理允许范围之内探索新的疾病适应症。因此,本课题拟将脑深部电刺激治疗应用于药物成瘾。通过恒河猴可卡因静脉自身给药模型,并向猴脑伏隔核植入电极以进行电刺激,探索伏隔核电刺激对可卡因强化和渴求的影响。 方法: (1)采用自制的立体定向头环适配器,与临床上使用的立体定向定位系统相结合,在MRI辅助下实现了脑核团的个体化定位;藉此将脑深部电刺激电极准确置入恒河猴双侧伏隔核,术后1周复查MRI确定电极位置。电极植入至少1月后进行自身给药训练,建立成瘾动物模型。 (2)上述4只恒河猴以每次给药0.1mg/kg体重的剂量进行可卡因自身给药实验;首先进行固定比率(fixed ratio,FR)实验,比率由FR1逐渐增加至FR10;在FR10自身给药实验中恒河猴反应行为稳定后,依次给予不同刺激参数,即电压/频率/脉宽分别为0.2V/130Hz/90μs、0.6V/130Hz/90μs、1.8V/130Hz/90μs的双侧伏隔核电刺激,观察在三种刺激条件下动物每实验期反应次数(response/session)的改变。 (3)在无刺激条件下行FR10自身给药实验以洗脱电刺激的作用,FR10反应行为稳定后进行累进比率自身给药实验,得到恒河猴行为稳定后的断点值;给予1.8V/130Hz/90μs的双侧伏隔核电刺激,观察在此条件下断点值的改变。 结果: (1)术后MRI复查示电极植入双侧伏隔核位置准确,无弯曲、偏斜。术后1周内动物活动、饮食及体重恢复正常。经训练后在1周内建立可卡因自身给药,与未植入电极恒河猴自身给药行为无明显差异。 (2)固定比率FR10自身给药稳定后动物反应次数为382.5±45.02;在0.2V、0.6V、1.8V伏隔核电刺激下,反应次数分别为364.75±52.29、359±63.44和253.25±25.62;其中1.8V电刺激下的反应次数明显低于无刺激时,差异有统计学意义(P0.05)。 (3)电刺激结束后行FR10自身给药实验,稳定后反应次数为364.6±65.45,与给予电刺激前的FR10稳定次数相比差异不显著(P0.05)。 (4)累进比率自身给药的断点值为61.08±9.24。给予1.8V、130Hz、90μs的伏隔核电刺激后的PR断点值降为31.25±9.61,两者间有明显差异(P0.01)。 结论: (1)自制头环适配器可成功用于恒河猴的立体定向手术,为人脑功能研究提供可靠保证。双侧伏隔核植入电极后对恒河猴食欲、活动无长期影响,自身给药行为建立正常,说明DBS是一种安全、不会对脑核团造成损伤或损伤极小的干预手段。 (2)1.8V/130Hz/90μs的双侧伏隔核电刺激可以降低FR10自身给药实验的反应次数,也可以降低PR自身给药的断点值,说明该参数电刺激可抑制可卡因强化及渴求,可能有效预防复吸。为临床上采用双侧伏隔核DBS治疗成瘾防复吸提供了依据。 (3)撤除电刺激后的FR10自身给药反应次数与最初的FR10反应次数相比差异不显著,印证了DBS是一种可逆的干预手段。


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