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晚期糖基化终末产物激活局部肾素血管紧张素系统导致糖尿病大鼠冠状动脉结构和功能改变

张誉洋  
【摘要】: 目的糖尿病的患病率及死亡率逐年提高,其心血管系统并发症严重地威胁着人类健康,逐渐成为心血管领域研究的热点之一。晚期糖基化终末产物的浓度与糖尿病血管病变的程度相关,局部肾素血管紧张素系统在糖尿病血管病变进程中起到重要的作用,已有研究证实二者之间存在着紧密的联系。但是在糖尿病并发冠状动脉病变中,晚期糖基化终末产物及其受体的水平、局部肾素血管紧张素系统的状态、以及二者同冠状动脉血管结构和功能改变的关系,尚缺乏深入系统的研究。本研究将通过验证“晚期糖基化终末产物激活局部肾素血管紧张素系统导致冠状动脉结构和功能改变,给予氨基胍或缬沙坦阻断此通路可以对冠状动脉起到保护作用”的工作假说,为防治糖尿病并发冠心病提供新的理论基础及临床应用前景。 方法建立STZ诱导的DM大鼠模型,并给予氨基胍及缬沙坦作为干预因素,利用免疫组化及ELISA方法对冠状动脉AGEs进行定位、定量检测,利用PCR及Western blot方法检测冠状动脉中RAGE的基因及蛋白表达水平,利用ELISA、PCR及Western blot方法检测冠状动脉中ANGⅡ-AT1的表达水平,利用离体动脉环技术和电子显微镜技术观察冠状动脉血管舒缩功能及超微形态结构的改变,利用Western blot技术测定冠状动脉组织中eNOS、ET-1及NF-κB的表达水平。 结果1、DM大鼠冠状动脉AGEs含量增多,多存在于冠状动脉内皮组织,冠状动脉组织中的RAGE的mRNA及蛋白表达水平上调,冠状动脉血管环的收缩及舒张反应性降低,对KCl的敏感性增加,对ACh的敏感性降低,冠状动脉内皮组织的超微结构出现病理性改变,冠状动脉中活性NF-κB、ET-1蛋白表达增加,eNOS蛋白表达减少; 2、给予氨基胍干预DM大鼠,可以减少冠状动脉中AGEs的生成,降低RAGE的mRNA及蛋白表达水平,提高冠状动脉血管环的收缩及舒张反应性,降低对KCl的敏感性,提高对ACh的敏感性,改善冠状动脉内皮组织的超微结构,减少冠状动脉中活性NF-κB、ET-1蛋白的表达,增加eNOS蛋白的表达; 3、AGEs使DM大鼠循环血液及冠状动脉组织中ANGⅡ的浓度增高,冠状动脉组织中AT1 mRNA及蛋白表达水平增高,给予氨基胍干预可以使DM大鼠冠状动脉ANGⅡ-AT1水平下降; 4、给予缬沙坦干预不能影响DM大鼠冠状动脉AGEs-RAGE水平,可以降低DM大鼠冠状动脉ANGⅡ-AT1水平,提高冠状动脉血管环收缩及舒张反应性,改善冠状动脉内皮组织的超微结构,增加冠状动脉组织中eNOS蛋白表达,减少冠状动脉组织中ET-1、NF-κB蛋白表达。 结论本研究工作提示,DM冠状动脉AGEs-RAGE水平增高,激活冠状动脉L-RAS,使ANGⅡ-AT1水平增高,激活NF-κB,使eNOS及ET-1蛋白表达改变,导致冠状动脉血管反应性降低,冠状动脉内皮组织结构改变,从而使冠状动脉结构和功能发生病变;给予AG阻断AGEs-RAGE,或给予ARB类药物阻断ANGⅡ-AT1均可一定程度地对DM冠状动脉起到保护作用。


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