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Notch信号通路在心肌成纤维细胞向肌成纤维细胞转分化中的作用

潘庆  
【摘要】: 【研究背景】 心肌成纤维细胞(CFs)过度增殖、转分化为肌成纤维细胞(MFB)而表达α-平滑肌肌动蛋白(α-smooth muscle actin,α-SMA)导致胶原合成分泌过多是心肌纤维化的重要病理基础。转化生长因子-β1 (TGF-β1)具有促进CFs向MFB转分化,上调α-SMA和促进胶原合成等作用,是重要的促心肌纤维化细胞因子。心脏中肾素-血管紧张素系统( rennin-angiotensin system, RAS)的主要产物血管紧张素Ⅱ( angiotensinⅡ,AngⅡ)也能促进心肌纤维化的形成。Notch信号通路通过受体与配体相互作用来精确调控细胞分化,在心血管发育生理、病理过程中起重要作用,已证实其参与调节了成纤维细胞向MFB的分化,但其在CFs向MFB转分化过程中作用如何尚缺乏明确报道。 【研究目的】 1.观察基础状态下CFs表达Notch各受体情况以及DAPT对CFs的α-SMA,HYP的作用,初步阐明Notch通路是否参与心肌纤维化。 2.明确TGF-β1诱导CFs的α-SMA、HYP变化过程中Notch各受体的变化情况。 3.明确AngⅡ诱导CFs的α-SMA、HYP变化过程中Notch各受体的变化情况。 【研究内容】 1.检测基础状态下CFs表达Notch各受体情况以及分别使用DAPT不同作用浓度和不同作用时间对CFs的α-SMA、HYP的影响:分别采用实时定量PCR和蛋白印迹的方法检测Notch各受体的基因和蛋白水平;采用免疫荧光细胞化学和蛋白印迹的方法检测α-SMA的表达;采用消化法测定HYP含量。 2. TGF-β1不同作用时间和作用浓度对CFs的α-SMA、HYP的影响以及在TGF-β1诱导CFs向MFB转分化中Notch各受体的表达变化:采用免疫荧光细胞化学和蛋白印迹的方法检测α-SMA的表达;采用消化法测定HYP含量;采用实时荧光定量PCR和蛋白印迹的方法检测Notch各受体的基因和蛋白水平。 3. AngⅡ不同作用时间和作用浓度对CFs的α-SMA、HYP的影响以及在AngⅡ诱导CFs向MFB转分化中Notch各受体的表达变化:采用免疫荧光细胞化学和蛋白印迹的方法检测α-SMA的表达;采用消化法测定HYP含量;采用实时荧光定量PCR和蛋白印迹的方法检测Notch各受体的基因和蛋白水平。 【研究结果】 1.基础状态下CFs有Notch各受体基因和蛋白的表达;随着DAPT作用浓度的增加和作用时间的延长CFs的α-SMA、HYP均呈递增趋势。 2. TGF-β1可以上调CFs的α-SMA、HYP表达量,随着TGF-β1作用浓度的增加和作用时间的延长α-SMA、HYP均呈递增趋势。但Notch1、Notch3、Notch4随着TGF-β1作用时间的延长呈递减趋势,Notch2则无明显变化。 3. AngⅡ可以上调CFs的α-SMA、HYP表达量,随着AngⅡ作用浓度的增加和作用时间的延长α-SMA、HYP均呈递增趋势。但Notch1、Notch3、Notch4随着AngⅡ作用时间的延长呈递减趋势,Notch2表达则无明显变化。 【研究结论】 1. Notch各受体基因和蛋白在基础状态下CFs上均有表达。DAPT阻断Notch通路后,可以引起α-SMA、HYP的增加,导致CFs向MFB发生转分化。Notch通路在CFs向MFB转分化过程中可能具有重要作用。 2. TGF-β1能够显著增加CFsα-SMA、HYP的表达量,并且呈时间和剂量依赖效应,可以诱导CFs向MFB转分化。在TGF-β1诱导CFs向MFB转分化过程中Notch1、Notch3、Notch4呈递减趋势,Notch2则无明显变化。 3. AngⅡ能够显著增加CFsα-SMA、HYP的表达量,而且呈时间和剂量依赖效应,可以诱导CFs向MFB转分化。在AngⅡ诱导CFs向MFB转分化过程中Notch1、Notch3、Notch4逐渐降低,Notch2变化不显著。


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