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NF-κB,Gadd45γ蛋白在肝癌中的差异表达及其意义

韩敏辉  
【摘要】: 背景:肝细胞肝癌是世界范围内常见的恶性肿瘤之一,常见的病因有HBV感染,HCV感染等,在我国90%原发性肝癌患者的血清或肝组织中可检测到HBV的标志物。核转录因子κB (NF-κB)是一种分布广泛,参与众多生理和病理过程的转录因子, NF-κB的持续活化可促进肿瘤细胞的增生,抑制肿瘤细胞的凋亡,促进血管新生,提高肿瘤细胞的转移能力,在肿瘤发生、发展的多个环节均起重要的作用。在肝癌中HBx可反式激活NF-κB。Gadd45γ是生长抑制及DNA损伤诱导基因(Growth arrest and DNA damage-inducible genes,Gadd45)家族的成员。对细胞的生长起负性调控作用,既往研究发现Gadd45γ在肝癌中低表达,但其与HBV感染及NF-κB表达之间的关系尚不明确。 目的:通过研究NF-κB,Gadd45γ蛋白在肝脏癌旁组织及HBV感染型与HBV非感染型肝癌中的表达情况及其意义,分析其在两种肝癌组织中的表达差异及相关性,并在细胞水平抑制NF-κB的活性后,检测Gadd45γ的表达及细胞凋亡情况,为进一步阐明HBV感染和NF-κB、Gadd45γ在原发性肝癌发生发展过程中的作用机理提供实验依据。 方法:1收集肝细胞肝癌病理标本64例,肝癌旁组织标本48例。并根据血清学HBSAg的检查结果及肝癌的临床病理特征进行分组。2采用免疫组化快捷Maxvision二步法检测肝癌组织及癌旁组织中NF-κB,Gadd45γ蛋白表达情况。并通过卡方检验,Fisher确切概率法及spearman秩相关进行统计分析,探讨二者的表达与临床病理特征及HBV感染的关系及二者之间的相关性。3培养肝癌细胞HepG2及持续表达HBV的HepG2215细胞,RT-PCR检测NF-κB,Gadd45γmRNA的表达,Western blot检测NF-κB,Gadd45γ蛋白的表达。验证其表达与HBV感染的关系。4 NF-κB抑制剂PDTC干预HepG2215细胞后检测Gadd45γ表达的变化,探讨其与NF-κB活性的关系。5 PDTC干预HepG2215细胞后,流式细胞仪检测细胞凋亡的变化,分析NF-κB活性受抑制后对细胞增殖与凋亡的影响。 结果:1免疫组化结果显示:NF-κB蛋白在HBSAg阳性癌旁组织、HBSAg阳性肝癌和HBSAg阴性肝癌组织中的阳性表达率分别为27.03%、63.83%、29.41%。Gadd45γ蛋白在HBSAg阳性癌旁组织、HBSAg阳性肝癌和HBSAg阴性肝癌组织中的阳性表达率分别为40.54%、4.26%、29.41%。NF-κB蛋白在肝癌中表达高于癌旁组织,与HBSAg阴性肝癌组织相比,NF-κB蛋白在HBSAg阳性肝癌组织中表达更高。Gadd45γ蛋白在肝癌中表达低于癌旁组织,与HBSAg阳性肝癌组织相比,Gadd45γ蛋白在HBSAg阴性肝癌组织中表达更高。NF-κB蛋白表达阳性率与肝癌的病理分级,肝癌的转移相关,分化低的,转移能力强的肝癌NF-κB阳性表达率高,Gadd45γ蛋白的表达与肝癌的临床病理特征之间无相关性。NF-κB与Gadd45γ的表达存在负相关。 2 NF-κB mRNA和总蛋白中NF-κB的含量在HepG2和HepG2215细胞中未见明显差异,但HepG2215细胞核蛋白中NF-κB的量高于HepG2细胞。Gadd45γmRNA和总蛋白在HepG2细胞中高于HepG2215细胞。与组织水平上的检测结果类似。 3 PDTC干预HepG2215细胞24小时后核内NF-κB蛋白减少,细胞总蛋白中Gadd45γ的量增加。 4 PDTC干预HepG2215细胞24小时后,细胞凋亡增多。 结论:1本实验证明HBV感染可以诱导NF-κB的活化,抑制Gadd45γ的表达。NF-κB的活化与Gadd45γ的低表达与肝癌尤其是HBV感染型肝癌的发生有关,活化的NF-κB可能增加肝癌的恶性程度,促进其转移。NF-κB与Gadd45γ的表达存在负相关,提示活化的NF-κB可能抑制Gadd45γ的表达。 2通过检测HepG2和HepG2215细胞中NF-κB与Gadd45γ的表达,进一步证明HBV感染可诱导NF-κB的活化,下调Gadd45γ的表达。 3 PDTC通过抑制NF-κB的入核而抑制其转录活性,从而诱导Gadd45γ的表达上调,细胞凋亡增多。提示NF-κB可通过某些信号通路调控Gadd45γ的表达,活化的NF-κB可促进细胞增殖,抑制细胞凋亡。


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