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白藜芦醇与白藜芦醇苷的药效学与药代动力学研究

苏丹  
【摘要】: 目的:本研究以人肝癌细胞(HepG2细胞)、人乳腺癌细胞(MDA-MB-231细胞、MCF-7细胞)为模型,从药效学和药代动力学的角度出发,研究白藜芦醇和白藜芦醇苷对这三种细胞的生长抑制作用,以及HepG2细胞对白藜芦醇和白藜芦醇苷的摄取规律,为白藜芦醇和白藜芦醇苷的开发应用提供依据。 方法: 1.采用噻唑蓝(MTT)法考察不同浓度(15、30、50、100、150、300μmol/L)白藜芦醇与白藜芦醇苷对人肝癌细胞HepG2、人乳腺癌细胞MDA-MB-231以及人乳腺癌细胞MCF-7的生长抑制作用。 2.流式细胞仪检测不同浓度(1、30、300μmol/L)白藜芦醇与白藜芦醇苷对HepG2细胞凋亡的影响。 3.分别以白藜芦醇与白藜芦醇苷为原料合成白藜芦醇一取代葡萄糖醛酸化代谢产物、白藜芦醇苷一取代葡萄糖醛酸化代谢产物。 4.用荧光显微镜观察HepG2细胞、MDA-MB-231细胞对30μmol/L白藜芦醇与白藜芦醇苷的摄取情况。 5.分别将100μmol/L白藜芦醇和白藜芦醇苷与HepG2细胞孵育15、30、60、120、180 min,用10、20、50、100、200μmol/L的白藜芦醇与白藜芦醇苷与HepG2细胞孵育,采用电喷雾正离子电离、多反应监测方式,通过LC/MS/MS检测HepG2细胞裂解液中白藜芦醇、白藜芦醇苷以及二者的葡萄糖醛酸化代谢产物的含量。 结果: 1.随着浓度的增加,白藜芦醇和白藜芦醇苷对HepG2细胞生长的抑制率增加,且呈浓度依赖性。作用48 h后,与同剂量白藜芦醇苷相比,30、50、100μmol/L白藜芦醇抑制HepG2细胞生长的作用较弱,但300μmol/L时,白藜芦醇的抑制作用增强。作用72 h后,150、300μmol/L的白藜芦醇的抑制作用比白藜芦醇苷强(p0.05)。在15~300μmol/L范围内,白藜芦醇和白藜芦醇苷对MDA-MB-231细胞的抑制率都呈浓度依赖性,孵育72 h的抑制率高于48 h的抑制率。与同剂量白藜芦醇苷相比,白藜芦醇对MDA-MB-231细胞的抑制作用更强(p0.05)。白藜芦醇对MCF-7细胞的抑制率呈浓度依赖性,白藜芦醇苷与MCF-7细胞孵育48 h时,浓度低于300μmol/L白藜芦醇苷不能显著抑制细胞生长,而孵育72 h时抑制率呈浓度依赖性。与白藜芦醇苷相比,相同剂量的白藜芦醇对MCF-7细胞的抑制作用更强(p0.05)。 2.高浓度(300μmol/L)白藜芦醇和白藜芦醇苷均能引起HepG2细胞的凋亡,但是白藜芦醇比白藜芦醇苷引起的凋亡更显著。 3.化学方法合成得到白藜芦醇一取代葡萄糖醛酸化代谢产物和白藜芦醇苷一取代葡萄糖醛酸化代谢产物。 4.荧光显微镜检测结果表明,白藜芦醇和白藜芦醇苷都能快速被HepG2细胞以及MDA-MB-231细胞摄取,并且随着时间增加,摄取量增加。 5.细胞摄取实验结果表明白藜芦醇和白藜芦醇苷都能迅速被HepG2细胞摄取,白藜芦醇在30 min就能达到最大摄取量,而白藜芦醇苷的摄取量随时间的延长而增加,180 min仍未达到饱和。相同浓度的白藜芦醇摄取进入细胞内的量高于白藜芦醇苷,30 min时细胞中白藜芦醇的量为48.9μmol/L·mg protein,白藜芦醇苷的量为1.3μmol/L·mg protein,前者约为后者的38倍。随着药物浓度的增加,白藜芦醇和白藜芦醇苷在细胞中的摄取量也随着药物浓度的加大而增加,200μmol/L时仍未达到饱和。白藜芦醇在细胞中的摄取量显著高于相同浓度的白藜芦醇苷(p0.05)。 结论: 1.白藜芦醇和白藜芦醇苷对HepG2细胞、MDA-MB-231细胞、MCF-7细胞的生长均有显著的抑制作用,抑制率呈浓度依赖性和时间依赖性。白藜芦醇对细胞生长的抑制作用比相同浓度的白藜芦醇苷更强(p0.01)。与MCF-7细胞相比,白藜芦醇对MDA-MB-231细胞的生长抑制作用更强(p0.05)。 2.高浓度(300μmol/L)的白藜芦醇与白藜芦醇苷均能显著诱导HepG2细胞的凋亡,与相同浓度的白藜芦醇苷相比,白藜芦醇诱导HepG2细胞凋亡的能力更强(p0.05)。 3.本文建立的同时检测白藜芦醇、白藜芦醇苷、白藜芦醇一取代葡萄糖醛酸化代谢产物以及白藜芦醇苷一取代葡萄糖醛酸化代谢产物的LC/MS/MS方法,分析结果准确、灵敏、重现性好。 4.HepG2细胞对白藜芦醇和白藜芦醇苷的摄取呈浓度依赖性和时间依赖性。HepG2细胞对白藜芦醇的摄取速度和摄取量显著高于白藜芦醇苷(p0.05)。 5.白藜芦醇和白藜芦醇苷的药效学和药代动力学研究结果提示,与白藜芦醇苷相比,白藜芦醇更具应用潜力。


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