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硼替佐米对骨髓瘤骨病中成骨细胞增殖及凋亡的作用

赵辉  
【摘要】:[背景]多发性骨髓瘤是最易发生骨质损害的恶性肿瘤,难以修复的骨质损害是多发性骨髓瘤最重要的临床特征之一,严重影响患者的生活质量及疾病的预后。骨髓瘤细胞与骨髓内环境复杂的相互作用,不仅使破骨吸收增强,同时严重的抑制了成骨细胞的活性,骨吸收与重建过程平衡失调。临床通过化疗治疗原发病,同时使用双膦酸盐特异性抑制破骨细胞活性治疗多发性骨髓瘤造成的溶骨损害,骨质破坏有所减少,但仍难观察到有效的新骨形成。因此,解除成骨细胞抑制,促进成骨细胞生长可能是骨髓瘤骨病治疗的新方向。已有临床数据显示硼替佐米除抗肿瘤作用外还可以增加血清碱性磷酸酶及骨钙蛋白的浓度,但尚无研究数据显示接受硼替佐米治疗的骨髓瘤患者溶骨病变得到修复。硼替佐米促进成骨细胞相关蛋白表达的机制并不清楚,本实验通过体外培养观察硼替佐米对不同培养条件下成骨细胞的影响,探讨硼替佐米在骨髓瘤骨病治疗中的意义。 [目的]观察硼替佐米对成骨细胞增殖、凋亡及相关因子表达的影响,预测其在骨髓瘤骨病治疗中潜在的治疗价值。 [方法]采用体外培养的方式观察硼替佐米对不同培养条件下成骨细胞作用的区别。改良四甲基偶氮唑盐(MTT)比色法检测硼替佐米对成骨细胞MC-3T3E1增殖的抑制,Annexin V/ PI染色流式细胞术检测硼替佐米对MC-3T3E1细胞凋亡的影响,茜素红染色计数矿化结节形成,RT-PCR及Western blot法检测硼替佐米对成骨细胞相关基因及蛋白Runx2/cbfa1、OSX、OCN(BGP)表达的影响。 [结果]随着浓度增加,硼替佐米对成骨细胞MC-3T3E1的增殖抑制呈量效关系,48 h IC50为38.1nM。非毒性低浓度(5nM)时对MC-3T3E1生长率无明显影响(P0.1),但该浓度硼替佐米可使与骨髓瘤细胞RPMI8226共培养及上清干预培养的MC-3T3E1细胞早期凋亡比例分别降低49.6%和61.7%,并促进成骨细胞相关基因OSX、OCN的mRNA及蛋白表达增加, Runx2/cbfa1的表达水平无变化。碱性磷酸酶的活性未增加,矿化结节的形成未增加。 [结论]高剂量硼替佐米对成骨细胞具有细胞毒作用,而低剂量硼替佐米可直接活化成骨细胞内部机制,减弱骨髓瘤细胞分泌的可溶性因子引起的成骨细胞凋亡,并且增强Runx2/cbfa1通路中成骨细胞相关基因及蛋白OSX、OCN的表达,可能在骨髓瘤骨病中保护成骨细胞,维持成骨细胞生存。


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