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核苷类似物治疗早中期HBV-ACLF前瞻性随机对照临床研究

胡瑾华  
【摘要】:目的 临床观察研究核苷类似物拉米夫定、恩替卡韦抗病毒治疗乙肝病毒相关慢加急性肝衰竭(HBV-ACLF)早中期患者的疗效和安全性。分析慢加急性HBV-ACLF影响预后的因素。了解HBV-ACLF患者外周血NK细胞的频率及功能变化及其在肝衰竭发病机制中的可能作用 方法 采用前瞻性随机开放平行对照临床实验设计,设基础治疗组、拉米夫定100mg/d+基础治疗组及恩替卡韦0.5mg/d+基础治疗组三组进行对照观察研究。自2006年5月至2009年3月,共入组病人316例。279例有效病例进入结果分析。多组资料均数比较采用F检验;率的比较采用卡方检验,生存率应用Kaplan-meire法(Log-Rank检验)进行分析比较。预后影响因素分析采用COX回归模型,P0.05为统计学显著意义。统计分析在SPSS13.0统计分析上完成。 横断面观察HBV-ACLF进展期患者外周血NK细胞的频率、表型和功能特点,探讨NK细胞变化在肝衰竭发病机制中的作用。 结果 1.治疗4周时HBV-ACLF患者总生存率为81.2%,基础治疗组,拉米夫定和恩替卡韦抗病毒治疗三个组无显著差异(p0.05);但拉米夫定治疗组累积12周生存率(69.2%),24周生存率(65.8%);恩替卡韦组累积12周生存率(67%),24周生存率(60.1%)都显著高于未使用抗病毒药物组的累积12周生存率(42%)和24周生存率(42%),(分别为p=0.045,p=0.04):拉米夫定组与恩替卡韦组生存率无明显差异(p0.05)。 2.治疗4周时HBVDNA下降超过100倍的患者比率分别为恩替卡韦组72.4%,拉米夫定组62.0%,两者无显著统计学差异(p0.05),但均显著高于基础治组26.1%(x2=34.0186 p=0.000)。治疗4周内并发症发生率依次为腹水(79.45%)、肝性脑病(47.67%)、自发性腹膜炎(32.19%)、肝肾综合征(10.27%)、消化道出血(0.04%)。上述并发症发生率各组间无显著差异(p0.05) 3.基线MELD评分30组患者的病死率(52.2%)显著高于MELD评分≤30组病死率(37.4%)(x2=3.920,p=0.048),分层分析结果显示,MELD评分30组,抗病毒治疗组病死率(40.9%)显著低于非抗病毒治疗组病死率(81.7%)(x2=4.323,P=0.038);而MELD评分≤30组抗病毒治疗组与非抗病毒治疗的病死率分别为31.2%和49.7%,两者无显著差异(x2=2.568,P=0.109)。 基线血清HBVDNA病毒载量HBVDNA103患者组,抗病毒治疗患者的病死率(35.6%)显著低于基础治疗组的病死率(61.2%)(x2=5.014,P=0.025);而HBVDNA103患者组,抗病毒治疗与基础治疗组之间病死率无差异(x2=0.325,p=0.569)。 4.预后的因素COX模型分析结果显示,未接受抗病毒药物ACLF早、中期患者患者死亡风险下降,相对危险度为0.597(P=0.030);死亡风险最大的因素是肝肾综合征,相对危险度为2.186(p=0.021);其它增加死亡风险的独立因素还有电解质紊乱,相对危险度为2.075(P=0.000);肝性脑病的相对危险度为1.864(P=0.000) 5.诱因调查:279例患者中有118例患者记录到可能的发病诱因,占42.63%。最常见的前三位诱因为1)劳累39例(33.05%);2)感染,22例,占18.64%;3)停用核苷类似物药物相关21例(17.79%),其中1例患者因病毒突破变异后换用干扰素治疗期间发生肝衰竭,2例因病毒突破停药,其余18例均为治疗有效期间各种原因导致停药,包括经济,医嘱或患者自行停药,停药出现肝衰竭的患者中开始首次抗病毒治疗前为肝硬化ChildB级以上患者有15例,占71.43%。 6. HBV-ACLF患者NK细胞表面活化分子CD38、CD69及HLA-DR表达显著升高,同时NKp46, NKp44 and NKp30功能活化受体表达上调,而NCD158a/b功能抑制受体表达下降。 结论 1.核苷类似物恩替卡韦及拉米夫定治疗HBV-ACLF早中期患者12周后可以显著降低病死率,提高生存率。 2.治疗前MELD评分30或HBVDNA103患者接受拉米夫定或恩替卡韦抗病毒治疗疗效更显著。 3.生存分析显示4个独立影响因素包括抗病毒治疗、肝肾综合征、电解质紊乱和肝性脑病。 4.不合理应用核苷类似物抗病毒治疗已成为HBV-ACLF发病的重要诱因,有肝硬化背景的乙肝患者应长期服用核苷类似物抗病毒治疗,慎重停药。 5. HBV-ACLF患者外周血NK细胞处于高活化状态,可能在肝衰竭的发病机制中起重要作用。


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