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厄贝沙坦调节EA.hy926细胞动脉粥样硬化相关炎性因子及血管发生因子的研究

马聪  
【摘要】:背景和目的: 血管紧张素受体拮抗剂(ARB)耐受性好,已经广泛应用于降压治疗。但是,部分临床研究提示服用ARBs的患者心肌梗死的风险增加,对于两类RAAS阻断药物(ACEI和ARB)来说,ARBs并非是最佳选择。有学者推断,ARB类药物有可能增加心脑血管事件的发生与AT2R的过度激活有关,阻断了AT1R,则AT2R发挥主要作用,从而抵消了AT1R阻断的有利作用。 血管发生研究也是当今研究ARB类药非降压效应的存有争议的一个方面,目前的研究表明,血管发生也促进动脉粥样硬化的发生发展,有研究发现,AT2介导了血管内皮生长因子(VEGF)通路的激活,从而发挥促血管生成的效应。 我们探讨了血管紧张素受体拮抗剂(ARB)与血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)两类药物在老年男性高血压人群中的应用对心脑血管事件获益的对比,同时在细胞水平探讨了厄贝沙坦干预人脐静脉内皮细胞系EA.hy926的生物学效应、全基因组表达谱,着重分析了厄贝沙坦干预人脐静脉内皮细胞后动脉粥样硬化相关炎性因子及血管发生因子的表达变化,并在分子机制上进行了研究。方法: 回顾性分析2007年1月至2011年5月因高血压病服用ACEI类或ARB类大于等于2个月的老年男性患者933例,设定主要终点事件及次要终点事件对比两类药物对心脑血管发生事件的影响。 EA.hy926细胞与不同浓度组厄贝沙坦共同孵育24h,观察细胞形态及凋亡、增殖等生物学效应及VEGFmRNA和SELPmRNA的表达,选出最适浓度进行全人类基因表达谱变化。应用实时定量聚合酶链反应及免疫印记验证重点炎症、血管发生相关差异表达基因。 设计Ang Ⅱ刺激EA.hy926细胞系的模型,分为6组,分别为空白组、Ang Ⅱ刺激组、Ang Ⅱ刺激+AT1R阻滞剂组、Ang Ⅱ刺激+AT2R阻滞剂组、Ang Ⅱ刺激+双阻滞剂组、Ang Ⅱ刺激+NF-κB p65阻滞剂组。观察用不同阻滞剂阻滞条件下,NF-κB p65以及下游炎症因子和血管发生因子的相应变化,试图阐明厄贝沙坦干预人脐静脉内皮细胞系EA.hy926后炎性因子和血管发生相关因子改变的分子机制。 结果: 年龄、药物类型(服用ARB)、合并脑梗塞及肾功能不全病史是影响主要终点事件发生的独立预测因素,其中服用ARB组发生主要终点事件的风险大于服用ACEI组。次要终点事件的发生在两组没有明显的差异,年龄、合并冠心病史是影响次要终点事件的独立预测因素。 厄贝沙坦促进EA.hy926细胞增殖,不诱导细胞凋亡。在一定浓度范围内明显增加VEGFmRNA及SELPmRNA的表达。疾病分类分析及聚类分析分析厄贝沙坦干预EA.hy926细胞基因表达谱中的差异基因,发现与动脉粥样硬化相关炎性及血管发生因子的表达趋势促进血管发生及动脉粥样硬化的发生、发展。 Ang Ⅱ刺激EA.hy926细胞模型中,相比空白组,PTGS2(COX2), MMP2,VEGFmRNA和蛋白的表达在Ang Ⅱ刺激组及Ang Ⅱ刺激+AT1R阻滞剂组和Ang Ⅱ刺激+AT2R阻滞剂组均增高,其中,Ang Ⅱ刺激组增高最为明显,只有Ang Ⅱ刺激+双阻滞剂组、Ang Ⅱ刺激+NF-κBp65阻滞剂组较空白组能够明显减低COX2、MMP2,VEGFmRNA和蛋白的表达(P0.05)。NF-κB p65的蛋白表达也遵循以上规律。 结论: ACEI比ARB类药物更能有效的减少心脑血管事件的发生,在老年高血压人群中在初次选择ACEI和ARB中,建议优先考虑ACEI类药物。 厄贝沙坦促进EA.hy926细胞增殖,调节动脉粥样硬化相关炎性因子以及血管发生因子的表达。EA.hy926细胞上存在丰富的AT1R和AT2R。Ang Ⅱ主要通过AT1R和AT2R两种受体发挥生物学效应。经典NF-κB途径是AT1R和AT2R的共同通路,厄贝沙坦调节动脉粥样硬化相关炎性因子以及血管发生因子的表达效应主要依赖于AT2R激活其下游的NF-κB通路,进而进行炎性因子和血管发生因子的调节。


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