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尿胰蛋白酶抑制剂用于脓毒症治疗的疗效综合分析

罗鹏飞  
【摘要】:研究背景 脓毒症是一种常见的致死性疾病,是危重病患者最具威胁且最为常见的死因。目前已发表的脓毒症流行病学和经济学数据的整合结果表明:脓毒症的疾病负担十分严重,甚至很有可能位列所有疾病首位;现有脓毒症发病机制及其相关证据的信息归纳显示:尚无统一的脓毒症发病模式,但模式间存在部分共同点,包括:过度炎症反应与免疫抑制共存,且两者都是重要死因;已有临床策略及其相关临床试验的数据分析提示:抗炎策略仍有希望成功、免疫刺激策略尚待进一步研究;历史沿革以及抗炎失败的经验启示:疾病本身的多态性、发病机制的复杂性、关键时间节点的不确定性、组织细胞损伤的渐进性以及死亡通路的共同性等都是潜在的脓毒症突破口。 基于上述分析,本研究选择了尿胰蛋白酶抑制剂(UTI)作为脓毒症治疗的辅助药物。选择该药的原因在于:UTI具有天然的生理性抗炎作用(针对脓毒症发病机制上游的过度炎症反应)、抗氧化作用(针对机制下游的细胞组织氧化应激损伤效应)和抑酶效应(针对机制上游依靠酶解激活的炎症级联反应、机制下游细胞组织酶过度活化损伤效应以及炎症效应细胞的酶解损伤效应)。第一部分UTI用于脓毒症治疗的META分析 研究目的:针对目前已有相关临床试验进行系统性总结,以了解“UTI用于脓毒症治疗的疗效”是否已有定论。 研究方法:`严格按照Cochrane系统评价手册进行系统评价,包括:在制定好计划书的前提下,按照计划书全面检索、筛选、质量评价、数据提取以及数据合并,以GRADE证据等级评价系统对合并效应量推荐证据等级;秩相关和meta回归用于进一步验证并细化UTI治疗的具体方案、同时筛选可能影响病死率的其他混杂因素。 研究结果:①.Meta分析显示UTI用于脓毒症治疗可以有效降低总体病死率[RR=0.58(0.44,0.76),P<0.0001(Z=3.93)]和28天病死率[RR=0.51(0.37,0.71),P<0.0001,(Z=4.05)],缓解脓毒症病情[标化均数差(SMD)=-0.77(-1.07,0.47),P<0.0001(Z=5.0)];②. GRADE推荐证据等级“极低”;③秩相关分析显示单日UTI使用次数和28天病死率之间存在正相关关系(秩相关系数=-0.8660,P=0.0012);④.Meta回归提示原发疾病构成可能影响UTI应用于脓毒症治疗的疗效。[其他次要数据详见论文全文] 研究结论:①.所有合并效应量的GRADE推荐证据等级均为“极低”,即目前尚不能确定上述meta合并结果的真实可信性,尚不能认为“UTI用于脓毒症治疗”是安全有效的;②.UTI用法用量上的改善,如增加单日UTI使用次数,可能更有助于其UTI应用于脓毒症治疗的疗效增加;③.UTI应用于以创伤、胰腺炎为原发病的脓毒症病例时疗效或许更佳。第二部分UTI用于特大面积烧伤及烧伤脓毒症治疗的多中心回顾性分析 研究目的:基于第一部分结论中的“创伤基础上的脓毒症或许对UTI的治疗反应更好”,本研究选取特大面积烧伤为研究对象,探讨UTI用于治疗烧伤脓毒症以及烧伤疾病本身的疗效。 研究方法:回顾性收集多中心特大面积烧伤病例资料,以UTI使用视为“暴露”因素,采用类似回顾性队列研究分析方法,首先采用单因素分析模型检验UTI的疗效情况以及可能存在的混杂因素;进而采用多因素回归模型进行进一步验证;分层分析用以具体判断混杂因素的混杂效应。 研究结果:①.单因素模型显示UTI的应用可提高总体存活率[OR=3.168(2.010,4.992), P<0.001]以及烧伤脓毒症的存活率[OR=3.722(1.627,8.515),P=0.001]、降低MODS发生[OR=0.505(0.305,0.836),P=0.007]以及心血管系统[OR=0.501(0.322,0.779),P=0.002]、呼吸系统[OR=0.582(0.385,0.881),P=0.010]和泌尿系统[OR=0.538(0.296,0.977),P=0.039]并发症的发生,但同时存在着7种其他辅助药物(抗氧自由基药物、胰岛素、白蛋白、保肝药物、免疫球蛋白、中医药、胸腺肽)的干扰;②.多因素分析显示UTI的使用能够提高特大面积烧伤患者总体存活率[OR=2.097(1.077,4.086),P=0.029]以及未并发脓毒症[OR=3.147(1.192,8.304),P=0.021]的特大面积烧伤患者的存活率,降低呼吸系统[OR=0.146(0.043,0.488),P=0.002]、心血管系统[OR=0.460(0.249,0.848),P=0.013]并发症的发生风险,但对烧伤脓毒症的存活率无影响;③.分层分析显示:烧伤脓毒症未使用保肝药物时,UTI的OR=4.77(1.39,16.41),P=0.017;而烧伤脓毒症使用保肝药物时,UTI的OR值=2.02(0.59,6.96),P=0.260。[其他次要数据详见论文全文] 研究结论:①.UTI的使用能够提高特大面积烧伤患者总体存活率以及未并发脓毒症的特大面积烧伤患者的存活率;②.尚不能认为UTI的使用可以提高并发脓毒症的特大面积烧伤患者存活率,造成脓毒症和非脓毒症之间的差别是在于保肝药物的使用掩盖了UTI的部分疗效,而这种掩盖作用在脓毒症发生时更为明显;③.其他次要结论: UTI的使用还可降低呼吸系统、心血管系统的并发症发生风险,尤其是呼吸系统并发症(风险平均降低为1/7倍);基础病情程度(包括烧伤面积、烧伤深度、合并伤,尤其是吸入性损伤)以及院前的液体复苏仍然是决定特大面积烧伤预后结局指标的重要因素,入院时如若已然发生休克,则强烈提示预后不良(死亡风险平均增加8倍);.抗氧自由基治疗是特大面积烧伤治疗中最常使用的辅助治疗,呼吸系统并发症是特大面积烧伤最常见的并发症,保肝药物在MODS防治以及存活率提高(包括并发脓毒症的存活率)方面有着显著的改善效应。第三部分UTI对低急相反应脓毒症及脓毒症相关肺损伤的影响 研究目的:基于第二部分结论中的“保肝药物的使用掩盖了UTI的部分疗效,从而使得UTI用于脓毒症治疗的疗效不显著”,为进一步探讨UTI与脓毒症中肝脏的相关关系,展开以下研究。 研究方法:通过Smad3基因敲除鼠这一新动物模型探索脓毒症模型(基于盲肠结扎穿刺模型)的建立及其急相蛋白谱的变化;采用UTI治疗低急相反应脓毒症小鼠,观察病死率改变情况、血清学机制以及肺损伤改善情况;③.观察UTI的剂量疗效反应,并采用急相蛋白回补法,进一步探索UTI的治疗疗效是否真的由急相反应介导。 研究结果:盲肠远端三分之一结扎穿刺是合适的Smad3基因敲除鼠脓毒症模型,其病死率符合建模要求,且血清炎性介质、氧化应激指标和酶学效应提示发生机制符合脓毒症病理生理变化;肝脏急性期蛋白的数字表达图谱检测结果显示,相比于野生型小鼠,Smad3基因敲除小鼠CLP后急相蛋白发生变化的数目较少,相同蛋白的变化程度弱,这些都说明Smad3基因敲除鼠在CLP诱导下发生的急相反应低于野生型,即Smad3基因敲除鼠是一种低急相反应小鼠;UTI确实能够改善罹患脓毒症的基因敲除鼠存活率(61.5%vs.23.1%,Log-rank卡方检验示P=0.020),但却不能显著提高野生型小鼠脓毒症存活率。血清炎症介质、氧化指标和酶学活力检测结果显示UTI能够降低血清TNF-alpha、IL-6、MDA、SOD和弹性蛋白酶水平;还能改善脓毒症病死率和肺组织损伤病理评分,降低转录水平的IL-1beta和IL-6以及翻译水平的TNF-alpha和IL-6,还可降低肺组织SOD和弹性蛋白酶活力;体外酶学实验证实急相蛋白A1AT和UTI之间的酶学活性定量关系:1单位UTI=2.5微克A1AT;按照UTI50kU/kg和A1AT0.125g/kg治疗基因敲除鼠三分之一结扎盲肠远端穿刺模型(未设野生型组、未给药组和假手术组),结果我们发现了两者的生存曲线类似(Log-rank检验示P=0.784);不同剂量的UTI三组(10kU/kg、50kU/kg、100kU/kg)之间没有发现统计学改变,但和未给药组相比,50kU/kg和100kU/kg均能起到改善存活率的作用,线性趋势检验提示以认为由低到高的剂量组间存在着存活率增高(死亡率降低)的趋势[P=0.020(卡方值=4.822)]。[其他次要数据详见论文全文] 研究结论:①.UTI可以改善肝低急相反应小鼠脓毒症存活率;一定范围内存在剂量-效应反应,但也存在着屋顶效应,改善机制可能和UTI的抗炎、抗氧化、抑酶效应有关;②. UTI可以缓解肝低急相反应小鼠的脓毒症相关肺损伤情况,缓解机制依赖于UTI在全身作用的抗炎、抗氧化、抑酶效应;③.肝脏急相反应与UTI有着共性的疗效和治疗机制,两者同时应用时,肝脏急相反应会削弱UTI治疗脓毒症的疗效;④.肝急相蛋白A1AT也可改善肝低急相反应小鼠脓毒症存活率,且与UTI相同抑酶活力条件下,生存率改善程度相当,临床可以考虑使用UTI作为A1AT的替代药物;⑤.其他次要结论:肝脏急相反应是Smad3基因起到保护机体、抵抗脓毒症生物学作用的重要机制;Smad3基因敲除可以作为肝低急相反应的动物模型。


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