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膜镶嵌蛋白PSEN1调控心血管发育的功能与机制及肌浆网膜上Ca~(2+)通道蛋白的原位电镜三维重构研究

宋晓伟  
【摘要】:膜镶嵌蛋白作为酶类、受体、通道蛋白等在细胞信号转导、物质运输等方面发挥重要作用,探讨膜镶嵌蛋白的结构、功能及与周围脂膜之间的关系对于病理生理机制的理解及药物开发具有重要意义。论文第一部分运用条件性基因敲除小鼠探讨膜镶嵌蛋白PSEN1在心血管发育和疾病发生中的功能与机制,发现PSEN1敲除导致小鼠胚胎出血、冠脉发育障碍、心脏发育迟缓;心室腔扩张,心室壁变薄,室间隔缺损,动脉瓣膜增厚,动脉血管壁弹力纤维排列杂乱;心肌细胞间的闰盘连接松弛,细胞内的肌纤维数量减少,线粒体数目增多、肿胀溶解、形态不规则,心肌细胞内糖原颗粒增多;超声心动图显示心肌和血管平滑肌特异PSEN1敲除导致小鼠在舒张和收缩末期的左心室腔容量减少,射血分数和缩短分数升高,心室壁增厚。条件性PSEN1基敲除表明,PSEN1能够引起心肌、血管平滑肌和内皮细胞严重的超微结构改变。这些研究表明PSEN1在心脏和血管发育与疾病发生中发挥重要作用。进一步通过分子生物学研究,发现PSEN1在心血管发育和疾病中的功能与其对DHPR、RyR等钙离子平衡相关基因及Claudins、collagen等细胞连接相关基因的表达调控密切相关。虽然基因敲除技术能够揭示膜镶嵌蛋白在病理生理过程中的功能,然而膜镶嵌蛋白在脂膜上的结构排列仍然缺乏原位观察的技术方法,这是当前研究膜镶嵌蛋白结构的主要技术瓶颈之一。论文第二部分建立了冷冻固定-电子显微镜-三维重构技术,并用来研究膜镶嵌蛋白RyR1等在T-管-肌浆网膜上的结构与排列,结果表明该技术可以原位观察自然状态下膜镶嵌蛋白的结构与排列,能够在静态及快速变化生理过程中研究钙离子储存和释放的原位蛋白结构,从而为钙离子调控模型提供最直接的结构信息,进一步的技术改进有望为研究PSEN1等膜镶嵌蛋白的结构提供技术方法。


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